The role of endogenous PINK1 and Parkin mutations in human dopaminergic neurons

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christine Klein
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219522511

Morbus Parkinson (MP) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, charakterisiert durch den Verlust dopaminerger Neurone in der substantia nigra. Ein dem idiopathischen MP ähnliches klinisches Syndrom wurde für rezessiv vererbte Parkin- und PINK1-Mutationen beschrieben. Unserer Projektplanung liegt die Hypothese zugrunde, dass die Störung der mitochondrialen Funktion in bestimmten Neuronen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von MP spielt, und dass durch die Wiederherstellung der Mitochondrien eine Neuroprotektion erzielt wird. Da die Funktion der kodierenden Proteine bisher hauptsächlich in nicht-neuronalen Systemen oder mittels Knockdown untersucht wurde, ist es notwendig, die Rolle von endogenen Mutationen in geeigneten humanen und biologisch relevanten Zellmodellen zu erforschen. Das Ziel dieser Studie ist die Erstellung nahezu reiner Populationen an iPS-Zell-generierten dopaminergen Neuronen mittels neuer Differenzierungsmethoden. Neurone mit Parkin- und PINK1-Mutationen werden auf Toxizität sowie mitochondriale Funktion untersucht und mit Kontrollen verglichen. Um die beobachteten Effekte auf die Auswirkungen der Mutationen zurückführen zu können, werden wir „Rettungsstrategien“ durchführen. Dabei werden wir sowohl den Transkriptionsfaktor PGC-1α überexprimieren als auch mittels Zinkfinger-Technologie eine genetische Reparatur der endogenen Mutationen vornehmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen