Charakterisierung von Suszeptibilitätsloci des Ewing Sarkoms

• Antragsteller: Professor Thomas Grünewald, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 218246939

Ewing Sarkome (ES) sind die zweithäufigsten malignen Knochentumoren des Kindesalters und zeichnen sich durch ihr hochgradiges Metastasierungspotential aus. Seit ihrer Erstbeschreibung durch James Ewing im Jahre 1921 sind ihre exakte Ursprungszelle und der Mechanismus ihrer Entstehung bis heute unklar geblieben. Demzufolge fehlen derzeit adäquate Tiermodelle, was die Entwicklung neuer Therapieoptionen stark behindert. Genetisch weisen alle ES eine chromosomale Translokation auf, die stets das EWS- und meist das FLI1-Gen oder einen anderen Vertreter der ETS-Transkriptionsfaktoren einschließt.Trotz seiner onkogenen Wirkung in ES ist EWS/FLI1 für die meisten Zellen toxisch. Diese Beobachtung deutet auf mögliche weitere zugrunde liegende Mutationen hin, die das notwendige „permissives Milieu“ für die vollständige Etablierung von EWS/FLI1 und damit für ES selbst erzeugen, die aber möglicherweise nur in einem kleinen Teil der Bevölkerung vorkommen. Zu dieser Annahme passend konnte eine kürzlich abgeschlossene genomweite Assoziationsstudie drei genomische Suszeptibilitätsregionen identifizieren, die womöglich diese permissiven Faktoren beherbergen. Das hier vorgestellte Projekt zielt darauf ab, die drei genomischen ES-Suszeptibilitätsregionen funktionell zu charakterisieren, um Polymorphismen innerhalb dieser Regionen zu identifizieren, die ursächlich zur ES-Entstehung beitragen. Das Wissen um diese kausalen Mutationen ist wahrscheinlich der Schlüssel zur Identifizierung der echten ES-Ursprungszelle, sowie zur Herstellung geeigneter ES-Tiermodelle und damit ein entscheidender Schritt für die weitere Therapieforschung.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeber: Professor Dr. Olivier Delattre