Neue Aspekte in der Pathogenese der HIV-Infektion: Herpesvirus- und Darmbakterien-spezifische CD8+ T-Zellen als mögliche Auslöser und Regulatoren von Entzündungsreaktionen im Darm HIV-infizierter Personen

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Schneider
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 212373340

Bereits früh nach einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) ist die natürliche Barrierefunktion der Darmmukosa beeinträchtigt, so dass mikrobielle Bestandteile aus dem Darmlumen vermehrt in die Blutzirkulation übertreten. Die daraus resultierende Überaktivierung von Immunzellen trägt zur chronischen Erschöpfung des gesamten Immunsystems bei und wirkt lebensverkürzend. Die Hintergründe hierfür sind nicht vollständig verstanden und wissenschaftlich gesicherte Therapiekonzepte fehlen. Unsere vorherigen Arbeiten haben bereits gezeigt, dass sich bei akut HIV-Infizierten die Durchlässigkeit der Darmmukosa durch die lytische Zerstörung von Epithelzellen erhöht. Unsere aktuellen Befunde sprechen dafür, dass Epstein-Barr-Virus (EBV)-spezifische CD8+ T-Zellen, die während der HIV-Primärantwort synergistisch stimuliert werden, hieran beteiligt sind. Wie vermuten deshalb, dass Immunreaktionen gegen Viren der Herpesgruppe eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des Barrieredefekts und der daraus resultierenden Entzündung einnehmen können. Nach der akuten Phase der HIV-Infektion nimmt die lytische Zerstörung von Enterozyten wieder ab, eine Regeneration der intestinalen Barriere gelingt bei Patienten mit chronischer HIV-Infektion jedoch nicht. Ein Toleranzverlust gegen kommensale Darmbakterien ist hierfür vermutlich verantwortlich. Bei diesen Personen fanden wir einen Mangel an Darmbakterien-spezifischen CD8+ T-Zellen, für die kürzlich entscheidende Funktionen bei der Gewebereparatur beschrieben wurden. Vor diesem Hintergrund sollen in dem beantragten Forschungsvorgaben bisher nicht untersuchte Aspekte der Entstehung und Erhaltung des intestinalen Barriereschadens bearbeitet werden. Zum einen soll bei Patienten mit akuter HIV-Infektion die Bedeutung von EBV-, Zytomegalievirus- und humanes Herpesvirus Typ 6-spezifischen CD8+ T-Zellen für den initialen Barriereschaden aufgeklärt werden. Bei diesen Patienten werden auch an der Wirkung der CD8+ T-Zellen beteiligte Strukturen identifiziert. Zum anderen sollen bei Patienten mit chronischer HIV-Infektion CD8+ T-Zellen mit Spezifitäten gegen definierte Darmbakterien in der Darmmukosa nachgewiesen und funktionell charakterisiert werden, um die Relevanz dieser Zellen für die Erhaltung des Barrieredefekts zu beurteilen. Die Bedeutung des Projektes liegt darin, dass es neuartige Mechanismen der mukosalen Fehlfunktion aufdecken und daran beteiligte Faktoren als Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze identifizieren kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen