Optimierung auf Metallen basierender Wirkkomponenten für Tumortherapeutika

• Antragsteller: Professor Dr. Ronald Gust; Professor Dr. Ingo Ott
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 14065420

Im Rahmen dieses Projektes sollen neue Wirkkomponenten insbesondere aus der Klasse der Bioorganometall-Verbindungen identifiziert und für die Therapie humaner Tumoren weiterentwickelt werden. Dabei wird ein Wirkmechanismus angestrebt, der sich von dem des Cisplatins unterscheidet. Als Leitstrukturen wurden das [1,6-Bis(2-hydroxyphenyl)-2,5-diazahexa-1,5-dien]cobalt(II) (Co(salen)) und das [Acetylen]hexacarbonyldicobalt ausgewählt. Co(salen) ist in der Lage reaktive Sauerstoffspezies zu generieren. Erfolgt dies in der Tumorzelle, können wichtige zellbiologische Prozesse gehemmt werden, was zu einer Reduktion der Zellproliferation führen kann. Durch Aromaten in der 3,4-Position erhält der Ligand Carrierfunktion und man erzielt eine starke Anreicherung und Zytotoxizität in Tumorzellen. Erste Versuche haben gezeigt, dass die DNA ein Target dieser Komplexe sein kann. Jedoch scheinen eine Reihe weiterer Enzyme beeinflusst zu werden. Diese intrazellulären Interaktionen sollen in Kooperation mit den Arbeitsgruppen dieses Forschungsverbundes aufgeklärt werden. Dabei wird auch das Zusammenwirken von Carrierliganden (Substituenten in den Aromaten) und Zentralatom (Abhängigkeit von der Oxidationsstufe) anhand weiterer Metallkomplexe (z.B. Fe2+/3+) untersucht. Mit [Acetylen]hexacarbonyldicobalt wurde eine hochinteressante Wirkkomponente erschlossen. Bindet man diesen Cluster etwa an das nichtsteroidale Antirheumatikum (NSAR) Acetylsalicylsäure (Aspirin), so wird dessen Einfluss auf den Eicosanoid-Metabolismus über Cyclooxygenase-Enzyme deutlich erhöht und es treten zytotoxische Effekte in Tumorzellen auf, die mit denen des Cisplatins vergleichbar sind. Ob dieser Cluster direkt (Reaktion mit zellulären Bestandteilen) oder indirekt (über einen Eingriff in die Arachidonsäurekaskade) die Wirkungen vermittelt, ist bislang unklar. Ein Hinweis auf einen direkten Mechanismus liefern die zytotoxischen Effekte im Fall der Bindung des Cobalt-Clusters an Typ-II-Estrogene, da eine Beteiligung des Hormonrezeptorsystems bisher nicht nachgewiesen werden konnte. Eine genaue Analyse des Wirkmechanismusses soll im Rahmen der Forschergruppe erfolgen. In diesen Studien soll auch geklärt werden ob andere Metallcarbonyl-Einheiten ähnliche Wirkungen vermitteln.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 630: Biologische Funktion von Organometallverbindungen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Großgeräte: High Resolution Continuum Source Atomabsorptionsspektrometer mit Graphitrohr-Ofen und Autosampler
• Gerätegruppe: 1810 Atomabsorptions-Spektrophotometer und Spezialzubehör