Relevanz von Fc-Effektorfunktionen für den Schutz vor Infektion der ersten Zelle im HIV-Primatenmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Neutralisierende Antikörper gegen HIV können einen Schutz vor einer systemischen HIV Infektion vermitteln. Um zu untersuchen, ob diese Antikörper die Infektion der allerersten Zellen blockieren, wurden Viren für Belastungsinfektionen hergestellt, die beim ersten Infektionszyklus das HIV Env für den Eintritt in die Zelle verwenden, danach aber das Env Protein des Affenimmundefizienzvirus SIV nutzen. Die Blockade der Infektion der allerersten Zellen ist bei HIV von besonderer Bedeutung, da sonst das Risiko besteht, dass latent infizierte Zellen entstehen, die zu einem späteren Zeitpunkt das Virus reaktivieren können. Monoklonale Antikörper, die an HIV Env, nicht aber SIV Env binden, konnten in der Tat die Infektion mit den entwickelten Viren nach einer Schleimhautexposition von Rhesusaffen verhindern und sollten daher auch beim Menschen zu einem sterilisierenden Schutz führen. Um zu untersuchen, ob bei diesem sterilisierenden Schutz Fc-Effektorfunktionen eine Rolle spielen, wurde weitere Viren für Belastunginfektionen hergestellt, die SIV Env und defektes HIV Env gleichzeitig auf der Oberfläche tragen und an denen der HIV Env Antikörper PGT121 bindet, ohne das Eindringen in die Zelle zu verhindern. Nach prophylaktischer Gabe von PGT121 oder eine LALA-PG Mutante, die einen Defekt in Fc-Effektorfunktionen aufweist waren Rhesusaffen vor Infektionen der ersten Zellen mit HIV Env verwendenden Viren ähnlich gut geschützt. Im Gegensatz dazu hatte die Gabe der Antikörper keinen Einfluss auf Infektionen mit Viren, die SIV Env und defektes HIV Env trugen. Dies zeigt, dass Fc-Effektorfunktionen nicht zur sterilisierenden Immunität beitragen. Um nicht-neutralisierende Antikörper für einen sterilisierenden Schutz heran ziehen zu können, bedarf es vermutlich neuer Strategien, die die Dichte der Opsonierung durch Antikörper erhöhen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
HIV-1 neutralizing antibodies provide sterilizing immunity by blocking infection of the first cells. Cell Reports Medicine, 4(10), 101201.
Stab, Viktoria; Stahl-Hennig, Christiane; Ensser, Armin; Richel, Elie; Fraedrich, Kirsten; Sauermann, Ulrike; Tippler, Bettina; Klein, Florian; Burton, Dennis R.; Tenbusch, Matthias & Überla, Klaus
