Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass sGC Stimulationen einen starken antifibrotischen Effekt auf kultivierte Fibroblasten sowie in verschiedenen Mausmodellen haben. Die antifibrotischen Effekte sind dabei ausgeprägter als bei PDE5-Inhibioren, die ebenfalls die cGMP-Spiegel beeinflussen. Insbesondere interferieren sGC Stimulatoren mit den profibrotischen Effekten von TGFß. Dabei hemmen sie nicht die kanonische TGFß / SMAD Signalkaskade, sondern die TGFß-induzierte Aktivierung von ERK. Passend zu einer geringen basalen Aktivierung der sGC unter homöostatischen Zuständen und einer sehr potenten Aktivierung der sGC durch niedermolekulare sGC-Stimulatoren zeigen Fibroblasten und Mäuse mit einer Überexpression oder einem Knockout von sGC in Fibroblasten keinen wesentlichen basalen Phänotyp, Mäuse mit Fibroblasten-spezifischem Knockout von sGC sind aber gegenüber den anti-fibrotischen Effekten von sGC Stimulatoren resistent. Für die intrazelluläre Transduktion der antifibrotischen Effekte von sGC Stimulatoren sind sGKI und sGKII von zentraler Bedeutung. Der kombinierte Knockout beider cGKs, nicht aber eines einzelnen sGKs hebt die antifibrotischen Effekte von sGC Stimulatoren weitgehend auf. Die antifibrotischen Effekte der Aktivierung der sGC / cGK Signalkaskade sind dabei v.a. durch eine Hemmung der TGFß-induzierten ERK-Aktivierung befindet, während andere etablierte TGFß-aktivierte Mediatoren wie SMAD3 und AP1 weniger relevant zu sein scheinen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Blockade of canonical Wnt signaling ameliorates experimental dermal fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72. 2013, Issue 7, pp. 1255-1258.
Beyer C., Reichert H., Akan H., Mallano T., Schramm A., Dees C., Palumbo-Zerr K., Lin N-Y., Distler A., Gelse K., Varga J., Distler O., Schett G., Distler J.H.
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Inactivation of tankyrases reduces experimental fibrosis by inhibiting canonical Wnt signalling. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72. 2013, Issue 9, pp. 1575-1580.
Distler A., Deloch L., Huang J., Dees C., Lin N.Y., Palumbo-Zerr K., Beyer C., Weidemann A., Distler O., Schett G., Distler J.H.
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Combined inhibition of morphogen pathways demonstrates additive antifibrotic effects and improved tolerability. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 73. 2014, pp. 1264-1268.
Distler A., Lang V., Del Vecchio T., Huang J., Zhang Y., Beyer C., Lin N.Y., Palumbo-Zerr K., Distler O., Schett G., Distler J.H.
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The Nuclear Receptor Constitutive Androstane Receptor/NR1I3 Enhances the Profibrotic Effects of Transforming Growth Factor β and Contributes to the Development of Experimental Dermal Fibrosis.
Arthritis Rheumatolpgy, Vol. 66. 2014, Issue 11, pp. 3140-3150.
Beyer C., Schneider H., Distler O., Schett G., Allanore Y., Distler J.H.
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Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis. Nature Medicine, Vol. 21. 2015, pp. 150–158.
Palumbo-Zerr K, Zerr P, Distler A, Fliehr J, Mancuso R, Huang J, Mielenz D, Tomcik M, Fürnrohr BG, Scholtysek C, Dees C, Beyer C, Krönke G, Metzger D, Distler O, Schett G, Distler JH.
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Stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC) inhibit experimental skin fibrosis of different aetiologies. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 74. 2015, Issue 8, pp. 1621-1625.
Dees C., Beyer C., Distler A., Soare A., Zhang Y., Palumbo-Zerr K., Distler O., Schett G., Sandner P., Distler J.H.
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Inactivation of autophagy ameliorates glucocorticoid-induced and ovariectomy-induced bone loss. Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75. 2016, Issue 6, pp. 1203-1210.
Lin N.Y., Chen C.W., Kagwiria R., Liang R., Beyer C., Distler A., Luther J., Engelke K., Schett G., Distler J.H.
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Inhibition of Notch1 promotes hedgehog signalling in a HES1-dependent manner in chondrocytes and exacerbates experimental osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 75. 2016, Issue 11, pp. 2037-2044.
Lin N.Y., Distler A., Beyer C., Philipi-Schöbinger A., Breda S., Dees C., Stock M., Tomcik M., Niemeier A., Dell'Accio F., Gelse K., Mattson M.P., Schett G., Distler J.H.
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Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis.
Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 75. 2016, Issue 3, pp. 623-626.
Wohlfahrt T., Usherenko S., Englbrecht M., Dees C., Weber S., Beyer C., Gelse K., Distler O., Schett G., Distler J.H., Ramming A.
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Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) reduces dermal fibrosis by interfering with the release of interleukin-6 from M2 macrophages.
Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 76. 2017, Issue 6, pp.1133-1141.
Maier C., Ramming A., Bergmann C., Weinkam R., Kittan N., Schett G., Distler J.H., Beyer C.
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Pharmacological inhibition of porcupine induces regression of experimental skin fibrosis by targeting Wnt signalling. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 76. 2017, Issue 4, pp. 773-778.
Chen C.W., Beyer C., Liu J., Maier C., Li C., Trinh-Minh T., Xu X., Cole S.H., Hsieh M.H., Ng N., Althage A., Meeusen S., Pan S., Svensson E.C., Seidel H.M., Schett G., Gergely P., Harris J.L., Distler J.H.
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The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of Transforming Growth Factor-β induced fibroblast activation in SSc.
Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 76. 2017, Issue 4, pp. 756-764.
Liang R., Šumová B., Cordazzo C., Mallano T., Zhang Y., Wohlfahrt T., Dees C., Ramming A., Krasowska D., Michalska-Jakubus M., Distler O., Schett G., Šenolt L., Distler J.H.
