Spinale Muskelatrophie: Pathomechanistische Auswirkung von protektiven genetischen Modifiern im Mausmodell

• Antragstellerin: Professorin Dr. Brunhilde Wirth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 209410098

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine bisher unheilbare häufige neuromuskuläre Erkrankung, die in 50% der Fälle zum Tod im frühen Kindesalter führt. Der Verlust des SMN1-Gens beeinträchtigt die Funktion der a-Motoneuronen im Rückenmark und verursacht Muskelatrophie. Der Schweregrad der SMA wird primär durch ein teilweise funktionsfähiges SMN2-Kopiegen und in seltenen Fällen durch zusätzliche modifizierende Gene beeinflusst. Die Identifizierung und Aufschlüsselung von zwei SMA-modifizierenden Proteinen, Plastin 3 (PLS3) und einem zweiten modifizierenden Gen hier als MOD2 bezeichnet, hat es uns ermöglicht, den zellulären Pathomechanismus der SMA aufzudecken. Im Rahmen der letzten Föderperiode haben wir MOD2, ein neuronales Calcium-Sensoring-Protein als SMA-Modifier bei fünf asymptomatischen Personen mit null SMN1- und vier SMN2-Kopien identifiziert. MOD2 wies eine stark reduzierte Expression im Vergleich zu den betroffenen Personen in der Familie sowie unabhängigen SMA-Patienten auf. Durch Suppression mittels siRNA oder Morpholinos im Wurm und Fisch sowie vorläufigen Versuchen in der Maus haben wir gezeigt, dass sich der SMA-Phänotyp eindeutig verbessert. MOD2 ist stark in NMJ exprimiert, und eine Reduktion triggert das Neuritenwachstum in NSC34-MN-ähnlichen Zellen. Im Rahmen des Antrages soll die wissenschaftliche Grundlage für eine potentielle SMA-Therapie durch MOD2-Suppression erarbeitet werden. Es soll 1) die Auswirkung von MOD2-Verlust auf die Entwicklung von Neuronen und insbesondere von MN in einem Mod2-Knockout-Mausmodell untersucht werden und 2) die Auswirkung des MOD2-Verlusts auf die Entwicklung der SMA. In allen Modellen sollen detailierte histologische und funktionelle Untersuchungen durchgeführt werden. Weiterhin soll 3) die Auswirkung auf das Motoneuronwachstum und 4) die synaptische Transmission mittels Life Cell Imaging analysiert werden.Wir hoffen, mit unseren Ergebnissen die Grundlage für eine zukünftige Therapie durch MOD2-Suppession bei SMA und eventuell anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu erarbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen