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Kovalent-bindende GPCR-Liganden: Synthese und biologische Untersuchungen

Fachliche Zuordnung Pharmazie
Förderung Förderung von 2011 bis 2021
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 207678601
 
Erstellungsjahr 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Kovalent bindende GPCR Liganden sind als molekulare Werkzeuge von besonderem Interesse. Ihr Einsatz reicht von der Möglichkeit der Stabilisierung von Rezeptorkomplexen für hochauflösende kristallografische und mikroskopische Untersuchungen bis zur Nutzung für hocheffiziente Screening- Systeme. Aufgrund ihrer hohen Verweildauer am Target und der Möglichkeit einer regional begrenzten Wirkung nach lokaler Applikation sind sie auch als Leitstrukturen für zukünftige Arzneistoffe relevant. Im Rahmen dieses Projekts wurden spezifische kovalente Liganden designt und synthetisiert. Außerdem wurden die Zielmoleküle auf ihre Rezeptor-Ligand Bindung und Aktivierung untersucht und optimiert. Im Einzelnen wurden kovalente Partialagonisten und Antagonisten für den beta-Adrenozeptor entwickelt. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die pharmazeutisch wichtigen Dopamin D2-Rezeptoren mithilfe kovalent bindender Haloperidol Derivate im inaktiven Zustand stabilisiert werden können. Kovalent bindende Adrenalinanaloge wurden im Rahmen von DNA Nanoswitch basierten Screening Methoden erfolgreich eingesetzt. Weiterhin wurde eine Methode zur Synthese Disulfid funktionalisierter Peptide mit kovalenter Rezeptorbindung etabliert und ein irreversibles Derivat des funktionell selektiven Muskarin M2 Rezeptorantagonisten PR15 generiert. Schließlich wurde das Konzept der kovalenten Rezeptorbindung auf GPCR Fluoreszenzliganden und Photoschalter erweitert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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