Modellierung defizienter speicherabhängiger Calcium-Signalwege in aus patientenspezifischen induzierten pluripotenten Stammzellen generierten Kardiomyozyten

• Antragsteller: Dr. Daniel Sinnecker
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 205939032

Speicherabhängige Calcium-Signalwege, vermittelt durch Calcium-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch Ryanodinrezeptoren, sind für die Funktion von Kardiomyozyten von essentieller Bedeutung. Die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) ist eine oft durch Mutationen des Ryanodinrezeptorgens hervorgerufene erbliche Erkrankung, die zu einem vermehrten basalen Calcium-Leck und einer abnormen Empfindlichkeit des Systems für katecholaminerge Stimulation und somit zu häufigen, potentiell tödlichen, ventrikulären Arrhythmien führt. Um den Mechanismus dieser Erkrankung in humanen Kardiomyozyten zu studieren haben wir patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen aus Hautfibroblasten einer CPVT-Patientin generiert, die eine bislang nicht beschriebene Mutation des kardialen Ryanodinrezeptors 2 (S406L) trägt. Wir werden diese patientenspezifischen Stammzellen zu patientenspezifischen Kardiomyozyten differenzieren, die ein Modellsystem für CPVT darstellen sollen. In diesem Modellsystem werden wir die Funktion des Ryanodinrezeptors sowie andere wesentliche Bestandteile des speicherabhängigen Calcium-Signalwegs, wie den Calciumgehalt und die freie Calcium-Konzentration im sarkoplas-matischen Retikulum, untersuchen. Wir werden die Wirksamkeit verschiedener pharmakologischer sowie genetischer Ansätze zur Modifikation des Krankheitsphänotyps in diesen Zellen untersuchen. Schließlich werden wir den Mechanismus der krankheitsverursachenden Mutation mittels molekularer Untersuchungen analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Karl-Ludwig Laugwitz