Bedeutung des proteinurischen Tubulusharns bei Dysfunktion des transepithelialen Natriumtransports
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Über den Förderzeitraum konnten die gesteckten Ziele im Projekt TP8 in ihren wesentlichen Punkten alle erreicht und die Daten in internationalen Fachzeitschriften publiziert werden. Das zentrale Thema, Elemente der Volumenretention im renalen Tubulussystem unter proteinurischen Bedingungen bei nephritischen Erkrankungen zu identifizieren, ist intensiv bearbeitet worden. Mehrere publizierte Arbeiten widmeten sich dem Phänomen resorptiver Dysregulation bei glomerulären Defekten. Im Modell der mesangioproliferativen Glomerulonephritis bei der Ratte (anti-Thy1 Modell) wurden Veränderungen im proximal-tubulären Besatz an Membrantransportern bei signifikanter Proteinurie und abgefallener GFR bzw. Creatinin-Clearance festgestellt; eine deutliche Fragmentierung betraf den epithelialen Na-Kanal (ENaC), dessen proteolytische Spaltung, wie anderweitig hinterlegt, mit einer Volumenretention in Verbindung gebracht wurde. Ein weiteres Modell für anti-GBM-Nephritis in der Maus im Verein mit tubulärer Resorptionsstörung zeigte in die gleiche Richtung, die glomeruläre überwog hierbei die tubuläre Komponente. Aktivierung der α− und γ-Untereinheiten des ENaC wurden auch hier mit filtrierten oder örtlich aktiven Proteasen und dem Effekt proteinurischer Volumenretention in Zusammenhang gebracht. Daten zum Signalweg des atrial-natriuretischen Peptids (ANP) erbrachten im Nephritismodell einen Zusammenhang zur membranverankerten Serinprotease Corin, die den Weg zu aktivem ANP katalysiert; scharf abgesunkene Corin-Werte bei Nephritis und Proteinurie wurden in Zusammenhang mit verringerter Verfügbarkeit von ANP gebracht, diese wiederum mit distaltubulär bedingter Volumenretention. Der bei tubulo-interstitieller Beteiligung bedeutende Effekt des Zytokins TGF-ß1 wurde auf mehreren Ebenen untersucht. Im transgenen Modell eröffnete sich hier, dass dosisabhängig die Überexpression von TGF-ß1 ein Autophagieprogamm aktiviert, das zum Abbau ganzer Tubulusabschnitte führen kann, wobei Zeichen einer "epithelial-mesenchymalen Transition" nicht gefunden wurden. Zur Thematik der Krankheitsprogression wurde weiterhin die Rolle des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF-alpha) über ein transgen im Nephron aktivierbares Konstrukt bei nephritischer Schädigung untersucht. Im anti-GBM-nephritischen Mausmodell wurde bei Aktivierung des HIF-alpha eine signifikante Schadensverringerung beobachtet, die auf eine benefizielle Rolle von HIF-alpha im Verlauf proteinurischer Nierenerkrankungen hinweist. Weitere Studien widmeten sich der Endozytosefunktion im proximalen Tubulus, die bei Proteinurie einerseits epitheliale Eiweißüberladung verursacht, andererseits auch die örtliche Funktion von Membranproteinen bestimmt. Die Eigenständigkeit eines renalen Renin-Angiotensinsystems wurde so beleuchtet und die Regulation des Wasserkanals AQP1 im Bürstensaum charakterisiert. Die hier geschilderten Projektergebnisse haben Anschlussprojekte ermöglicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Effects of increased tubular VEGF on fibrosis, cyst formation and glomerular disease. Am J Pathol; 175(5):1883-95, 2009
Hakroush S, Moeller MJ, Theilig F, Kaissling B, Sijmonsma TP, Jugold M, Akeson AL, Traykova-Brauch M, Hosser H, Hähnel B, Gröne HJ, Koesters R, Kriz W
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Effects of receptor-mediated endocytosis and tubular protein composition on volume retention in experimental glomerulonephritis. Am J Physiol; 296(4):F902-11, 2009
Kastner C, Pohl M, Sendeski M, Stange G, Wagner CA, Jensen BL, Patzak A, Bachmann S, Theilig F
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Mechanisms of tubular volume retention in immune-mediated glomerulonephritis. Kidney Int; 75(7):699-710, 2009
Gadau J, Peters H, Kastner C, Kühn H, Nieminen-Kelhä M, Khadzhynov D, Krämer S, Castrop H, Bachmann S, Theilig F
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Connexin 37 is localized in renal epithelia and responds to changes in dietary salt intake. Am J Physiol; 298(1):F216-23, 2010
Stoessel A, Himmerkus N, Bleich M, Bachmann S, Theilig F
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Decreased renal corin expression contributes to sodium retention in proteinuric kidney diseases. Kidney Int. 2010 Oct;78(7):650-9
Polzin D, Kaminski HJ, Kastner C, Wang W, Krämer S, Gambaryan S, Russwurm M, Peters H, Wu Q, Vandewalle A, Bachmann S, Theilig F
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Intrarenal renin angiotensin system revisited: role of megalin-dependent endocytosis along the proximal nephron. J Biol Chem. 2010 Dec 31;285(53):41935-46
Pohl M, Kaminski H, Castrop H, Bader M, Himmerkus N, Bleich M, Bachmann S, Theilig F
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Localization and Functional Characterization of the Human NKCC2 Isoforms. Acta Physiol (Oxf). 2010 Jul 1;199(3):327-38
Carota I, Theilig F, Oppermann M, Kongsuphol P, Rosenauer A, Schreiber R, Jensen BL, Walter S, Kunzelmann K, Castrop H
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SORLA/SORL1 functionally interacts with SPAK to control renal activation of Na(+)-K(+)-Cl(-) cotransporter 2. Mol Cell Biol. 2010 Jun;30(12):3027-37
Reiche J, Theilig F, Rafiqi FH, Carlo AS, Militz D, Mutig K, Todiras M, Christensen EI, Ellison DH, Bader M, Nykjaer A, Bachmann S, Alessi D, Willnow TE
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Tubular overexpression of transforming growth factorbeta1 induces autophagy and fibrosis but not mesenchymal transition of renal epithelial cells. Am J Pathol. 2010 Aug;177(2):632-43
Koesters R, Kaissling B, Lehir M, Picard N, Theilig F, Gebhardt R, Glick AB, Hähnel B, Hosser H, Gröne HJ, Kriz W
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Tubular deficiency of von Hippel-Lindau attenuates renal disease progression in anti-GBM glomerulonephritis. Am J Pathol. 2011 Nov;179(5):2177-88
Theilig F, Enke AK, Scolari B, Polzin D, Bachmann S, Koesters R
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Short-term functional adaptation of aquaporin-1 surface expression in the proximal tubule, a component of glomerulotubular balance. J Am Soc Nephrol. 2015 Jun;26(6):1269-78
Pohl M, Shan Q, Petsch T, Styp-Rekowska B, Matthey P, Bleich M, Bachmann S, Theilig F
