Die Bedeutung von Natriumkanälen beim neuropathischen Schmerz: Regulation sensorischer und axonaler Eigenschaften humaner C-Fasern durch axonale Natriumkanalleitfähigkeit
Final Report Abstract
Wir untersuchten in diesem Projekt mit der elektrophysiologischen Methode der Mikroneurographie und mit Psychophysik die Rolle verschiedener Natriumkanäle in der Erregbarkeit der unterschiedlichen menschlichen Nozizeptoren bei gesunden Probanden und Patienten mit neuropathischen Schmerzen. Dabei sollten pharmakologisch spannungsgesteuerte Natriumkanäle (Nav) auf Endigungen von gesunden C-Fasern in der Haut von menschlichen Probanden moduliert werden. Zusätzlich sollten Patienten mit neuropathischem Schmerz aufgrund von veränderter Eigenschaften von Nav mikroneurographisch untersucht werden. Dabei stellte sich heraus, dass die Klasse der mechano-insensitiven Nozizeptoren (CMi) sowohl pharmakologisch durch Navmodulatoren anders als mechano-sensitiven Nozizeptoren beeinflussbar ist als auch bei Patienten mit Natriumkanalveränderungen anders pathologisch verändert ist. CMi werden im Gegensatz zu CM durch Prostaglandin(PGE2) in ihrem Antwortverhalten auf einen chemischen Stimulus sensibilisiert und die aktivitätsabhängige Leitungsgeschwindigkeitsverzögerung (ADS) vor allem bei CMi nachhaltig verändert, was auf Übererregbarkeit hinweist. Es konnte nicht nur die Empfindung von Hitze und mechanischen Reizen, sondern auch die elektrischen Reize als stärker schmerzhaft empfunden. Dies deutet darauf hin, dass PGE2 nicht nur die Transduktion, sondern auch die Transformation und Konduktion sensibilisiert und dass diese Sensibilisierung auch psychophysisch messbar ist und damit klinisch bei chronischem Schmerz bedeutsam ist. Nimmt man an, dass PGE2 vor allem auf Tetrodoxin-resistente Nav wirkt (Nav 1.8 und 1.9), so führt das zu dem Schluß, dass CMi mehr durch TTx resistente Nav beeinflusst werden, was vor allem andauernde Aktivität modulieren kann. Passend dazu fanden wir bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen bei einer small fiber Neuropathie eine Korrelation zwischen Anzahl von spontanaktiven CMi und der Stärke des Spontanschmerzes. Die Mutation in Nav 1.8, die wir bei einer Patienten mit mäßigem Schmerzphänotyp fanden, war eher protektiv und verringerte das Feuerverhalten von Zellen, in denen die Mutation exprimiert war. Passend dazu fand sich bei der Mikroneurographie schwächere mechanische Antworten, weniger Spontanaktivität und vermehrtes ADS. Ganz anders dagegen zeigte eine Patientin mit extremen Schmerzphänotyp und der Mutation I848T in Nav 1.7 kein ADS sondern eine aktivitätsabhängige Steigerung der Leitungsgeschwindigkeit und mehr frühe Subnormalität, was normale Erregungsschwellen in der schmerzfreien Intervall und einem aktivitätsabhängigen Teufelskreis der Übererregung während der Schmerzattacke erklären kann. Dieser Mechanismus kann an Zellsomata nicht beschrieben werden. Lidocain und Lacosamid beeinflussen CMi und CM ebenfalls unterschiedlich und vereinbar mit der Hypothese von größerem Einfluß von Nav 1.8 bei CMi. Zusammengefasst ist die Funktion von CMi wahrscheinlich durch TTx resistente Nav stärker beeinflusst als die der CM. Die Funktion von CMi beeinflusst wahrscheinlich bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen die Schmerzstärke beim "Spontanschmerz", aber nicht die Aktivierungsschwelle der Fasern und damit die Schwelle von Empfindungen.
Publications
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