From Single Molecules to Collective Phenomena - The Origin of VWF-Induced Collective Networks

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Wixforth
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 172540668

Das Ziel des hier beschriebenen Vorhabens ist es, den nächsten wichtigen Schritt im Verständnis der primären Hämostase einzuleiten: Ausgehend vom Studium der Funktion einzelner Moleküle konzentrieren wir uns nunmehr auf kollektive Phänomene innerhalb des Szenarios der durch VWF induzierten Blutgerinnung. Während der ersten Projektphase ist uns bereits der erfolgreiche Nachweis gelungen, dass unter Vollblutbedingungen und bei hohen Scherraten überraschender Weise eine WWF-initiierte Bildung von großen, reversible Aggregaten aus mehreren 100-1000 VWF Fasern und Plättchen auftritt. Wenn diese Aggregatbildung im Blutkreislauf nicht in irgendeiner Form reguliert wäre, hätten derartige Aggregate in vivo verheerende Folgen. In der Tat zeigen neueste Daten unserer eigenen Forschungsgruppe und der unserer klinischen Kooperationspartner (A1 und A2), dass bei Vorliegen bestimmter VWF Mutanten pathologisch auftretende Aggregatbildungen mit einer erhöhten Herzinfarktrate einhergehen! Wie jedoch genau welche Funktion des Biopolymers VWF auf die Bildung solcher Aggregate und deren Deregulierung bzw. Unterdrückung in vivo wirkt, ist bislang noch völlig unbekannt!Im beschriebenen Vorhaben sollen deshalb die physikalischen und (bio-)chemischen Aspekte der Steuerung von Aggregatbildung durch on-chip simulierte stenotische und entzündliche Bedingungen untersucht werden. Dabei werden wir auch eingehend die Wechselwirkung der entstandenen Aggregate mit den Gefäßwänden studieren. Obwohl sicherlich von aller höchster Bedeutung bei der Entstehung von Thrombosen wurde dieser Aspekt wohl nur in Ermangelung geeigneter Techniken noch nicht untersucht.Während der hier beantragten zweiten Projektlaufzeit werden wir deshalb eine neue Generation von in vitro Modellen herstellen und zum Einsatz bringen, bei denen die (künstlichen) Gefäßwände aktiv geschaltet werden, indem wir dort ebenfallls durch die gezielte Modifikation von Rezeptoren-Clustern diverse Entzündungszustände einstellen können. Von den Erkenntnissen aus begleitend durchgeführten Einzelmolekül-Experimenten sowie deren Vergleich mit theoretischen, mesokopischen Modellen erwarten wir ein umfangreiches, grundlegendes Verständnis der Beziehung zwischen biologischen, chemischen und physikalischen Aspekten der VWF-induzierten Aggregatbildung. Diese Erkenntnisse werden wichtige neue Aspekte in Bezug auf primäre Hämostase, Thrombose-Risiko, Herzinfarkt und Schlaganfall liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 1543: Shear flow regulation of hemostasis - Bridging the gap between nanomechanics and clinical presentation
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Matthias F. Schneider