The goal of this application is to define the molecular mechanisms whereby the modulation of hic-5 protein expression in podocytes causes proteinuria, thereby paving the road for the development of novel anti-proteinuric treatment options.
Final Report Abstract
Der Podozyt spielt mit seinen Fußfortsätzen (FF) und dem zugrundeliegenden, dynamischen Aktinzytoskelett eine entscheidende Rolle bei der Funktion und Aufrechterhaltung des Nierenfilters. Hic-5, ein Mitglied der Paxillin-Superfamilie, ist ein Gerüstprotein, welches Signale fokaler Kontakte und des Aktinzytoskeletts miteinander verbindet. Mit Hilfe zweier Modelle (Protaminsulfatperfusion (PS) und der Injektion eines nephrotoxischen Serums (NTS)) konnten wir in Hic-5 KO Mäusen zeigen, dass die Umstrukturierung des Aktinzytosklettes, das Ausmaß der FF-Verstreichung und die Entwicklung einer akuten Proteinurie Hic-5 unabhängig sind. In einem nächsten Schritt wurde untersucht, ob eine Hic-5 regulierte Zell-Matrix-Adhäsion des Podozyten eine Rolle bei der Entwicklung der fokal segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) spielt. Dazu wurde das murine FSGS Modell der Adriamycin (ADR) Nephropathie etabliert. Hier zeigte sich eine podozytäre Hochregulation von Hic-5, welche von podozytärer Nekrose begleitet wurde. Die Podozyten ADR-injizierter Mäuse wiesen eine hochgradige Vakuolisierung auf, die letztendlich zur Zelllyse führte. Dem ausgeprägten Podozyten Verlust folgte eine globale Aktivierung parietaler Epithelzellen (PECs), die sich in zwei morphologische Kategorien unterteilen ließen. In der Mehrheit der Glomeruli verursachte der massive Podozytenverlust eine Vakuolisierung der PECs, die zur Anheftung der PECs an die Podozyten freie GBM führte. Anschließend lösten sich die an der GBM haftenden PECs von ihrer Basalmembran ab, sodass die zuvor nackte GBM durch PECs neu besiedelt wurde. Weniger häufig ließ sich ein zweiter Mechanismus beobachten, bei dem sich die PECs nicht von ihrer Basalmembran lösten, sondern die podozytenfreie GBM durch Proliferation und Formierung sogenannter Pseudocrescents reepithelialisiert wurde. Zusammenfassend führte die detaillierte Analyse der ADR Nephropathie zu einem völlig neuartigen Konzept über die Entwicklung kollabierender und sklerosierender glomerulärer Läsionen: Die Neubesiedlung des glomerulären Tufts durch PECs stellt eine kompensatorische Antwort auf den Podozytenverlust dar, welche die Ausbildung sklerosierender und kollabierender glomerulärer Läsionen innerhalb der selben Niere hervorruft. Welche Rolle Hic-5 beim ADR-induzierten Podozytenveriust spielt, werden weiterführende Studien aufzeigen.
Publications
- Abatacept is a treatment for B7-1 positive proteinuric kidney disease. N Engl J Med. 2013 Nov 8. [Epub ahead of print]
Yu C, Fornoni A, Weins A, Hakroush S, Maiguel D, Sageshima J, Chen L, Ciancio G, Faridi M, Behr D, Campbell K, Chang J, Chen H, Oh Jun, Faul C, Arnaout MA, Fiorina P, Gupta V, Greka A, Burke G, Mundel P
- TRPC5 inhibition protects against kidney filter damage, J Clin Invest. 2013 Dec2;123(12):5298-309. Epub 2013 Nov 15
Schaldecker T, Kim S, Tarabanis C, Tian D, Hakroush S, Castonguay P, Ahn W, Wallentin H, Heid H, Hopkins CR, Lindsley CW, Riccio A, Buvall L, Weins A, Greka A
(See online at https://doi.org/10.1172/JCI71165)
