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Projekt
Der Austritt der Gametozyten aus dem Erythrozyten während der Übertragung des Malariaerregers auf die Mücke
Antragstellerin
Professorin Dr. Gabriele Pradel
Fachliche Zuordnung
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Förderung
Förderung von 2011 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 197410558
Malariaparasiten sind obligat intrazellulär lebende Pathogene. Sie vermehren sich in humanen Erythrozyten, wo sie geschützt in einer Vakuole vorliegen. Die Parasiten müssen den sie umgebenden Erythrozyten jedoch verlassen, um sich sexuell fortpflanzen zu können. Die sexuelle Reproduktion des Parasiten beginnt mit der Aufnahme von sexuellen Vorläuferzellen, den in Erythrozyten vorliegenden Gametozyten, durch blutsaugende Mücken der Gattung Anopheles. Im Darm der Mücke werden die Gametozyten durch Umweltsignale, die den Wirtswechsel anzeigen, stimuliert. In weniger als 15 Minuten bilden sie sich zu Gameten um und treten aus den sie umgebenden Erythrozyten aus. Der Austritt aus den Erythrozyten ist für die Gametogenese des Parasiten und seiner Weiterentwicklung in der Mücke notwendig. Die molekularen Mechanismen dieses Vorgangs sind jedoch bisher nicht vollständig geklärt. Während der ersten Förderperiode des Schwerpunktprogramms SPP1580 konnten wir zeigen, dass die Gametozyten des Malariaerregers Plasmodium falciparum in einem Inside-Out-Modus austreten, bei dem die Membran der parasitophoren Vakuole vor der Erythrozytenmembran aufbricht. Wir demonstrierten weiterhin, dass Dipeptidylaminopeptidasen des Parasiten am Auflösen der parasitophoren Vakuolenmembran beteiligt sind. Diese agieren dabei in Abwesenheit der Proteasen SUB1 und SERA5. Im Anschluss perforiert das plasmodiale perforinartige Protein PPLP2 die Erythrozytenmembran, um die Ruptur der Erythrozyten vorzubereiten. Während der Gametenbildung kommt es außerdem zu drastischen Umstrukturierungen der Parasitenmembran. Unter anderem werden während dieses Vorgangs Komponenten des inneren Membrankomplexes zur Plasmamembran des Parasiten transportiert. Während der zweiten Förderperiode werden wir unsere Studien an den molekularen Mechanismen der Membranruptur während des Austritts von Gametozyten aus den Erythrozyten fortsetzen. Unser Hauptaugenmerk liegt dabei auf 1) der detaillierten biochemischen und biophysikalischen Charakterisierung von PPLP2 während der Perforation der Erythrozytenmembran und seiner möglichen Interaktion mit anderen Perforinmolekülen; 2) den funktionalen Studien der plasmodialen Proteasen, die an dem Auflösen der parasitophoren Vakuole und der Destabilisierung des Erythrozytenzytokeletts beteiligt sind; und 3) den Untersuchungen zur Beteiligung von plasmodialen Phospholipasen während der Membranauflösung. Unsere Arbeiten schließen in-vitro-Proteinbindungs- und Enzymassays, biophysikalische Membran-Protein-Interaktionsstudien sowie Techniken der funktionalen Genetik in Kombination mit konfokaler Laserscanning- und Elektronenmikroskopie ein.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
