SFB 1002:  Modulatorische Einheiten bei Herzinsuffizienz

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193793266

Herzinsuffizienz bleibt eine der größten medizinischen und sozioökonomischen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Trotz großer Erfolge bei den Behandlungsverfahren ist die mit der Herzinsuffizienz einhergehende Morbidität und Mortalität weiterhin hoch. Im fortgeschrittenen Stadium bleiben häufig nur palliative Behandlungsoptionen. Als modulatorische Einheiten bezeichnen wir funktionelle zelluläre und intrazelluläre Einheiten bzw. genetische Prinzipien, die mögliche neue Therapietargets darstellen. Der Fokus des SFB 1002 liegt auf solchen modulatorischen Einheiten, die in Krankheitsmodellen im Tier oder bei menschlicher Herzinsuffizienz gestört und ursächlich mit der Krankheit verbunden sind. So entstanden aus der Arbeit des SFB in der 2. Förderperiode neue Einblicke in die enge, krankheitsrelevante Verknüpfung von Strukturen der elektromechanischen Kopplung mit anderen Zellorganellen sowie ihre morphologischen und funktionellen Besonderheiten. Daraus ergaben sich Impulse für die im SFB breit angelegte Untersuchung von Calcium- und Natrium-abhängigen Signalprozessen sowie der auf ihnen aufbauenden Kopplung von elektrischer Erregung und Kontraktion. Technisch kombiniert der SFB molekulare Analysen und hochauflösende Mikroskopie mit einer breiten Palette von Krankheitsmodellen und humanen Proben. Sowohl die Markierung von Molekülen als auch die genetische Manipulation von humanen Stammzell-Modellen wurden und werden fortlaufend weiterentwickelt, um mechanistische Zusammenhänge aufklären zu können. Das übergeordnete Ziel des SFB 1002 ist es, neue Therapieverfahren zur Behandlung der Herzinsuffizienz zu entwickeln. In der letzten Förderperiode haben wir beispielsweise die Methylierung des RASAL1-Gens als einen wesentlichen Mechanismus der Fibroseentstehung im Myokard identifiziert. Durch die Arbeit des SFBs konnten wir somit ein Therapietarget detektieren, welches nun als Therapieansatz in einer ersten klinischen Studie getestet wird. Zusätzlich zur Fibrose werden wir in der 3. Förderperiode Störungen der Calcium-Freisetzung und -Sequestrierung sowie des Energiestoffwechsels als krankheitstreibende und daher therapeutisch vielversprechende Ansatzpunkte verfolgen. Dabei stellt die in der 2. Förderperiode aufgebaute humane Biobank eine einzigartige Ressource dar, um die Erholung der Herzfunktion zusammen mit der klinischen Verbesserung von Patienten mit Herzinsuffizienz nach einem minimalinvasiven Ersatz der Aortenklappe mechanistisch zu untersuchen.Zusammenfassend wird der SFB 1002 die der Herzinsuffizienz zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen weiter aufklären. Die Breite der komplementären Ansätze und Modelle im SFB 1002 ermöglicht es, konzeptionellen Lücken und neue therapeutischen Ansätze zu identifizieren. Insbesondere die Untersuchung von humanen Proben und klinischen Daten derselben Patienten vor und nach therapeutischen Eingriffen erlaubt uns, das Verständnis für die Ursachen der verschiedenen Formen der Herzinsuffizienz zu verbessern und damit individuell zugeschnittene Therapien zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche

Abgeschlossene Projekte

• A01 - cAMP- und cGMP- Mikrodomänen bei Herzhypertrophie und Insuffizienz (Teilprojektleiter Nikolaev, Viacheslav )
• A02 - Bedeutung des Phosphatase-Inhibitors-1 für die SR-spezifische Modulation der Beta- adrenozeptor-Signalkaskade (Teilprojektleiter El-Armouche, Ali )
• A03 - Bedeutung CaMKII-abhängiger Mechanismen für die Arrhythmogenese bei Herzinsuffizienz (Teilprojektleiter Maier, Lars ;  Sossalla, Samuel )
• A04 - Patienten-spezifische induzierte pluripotente Stammzellen zur funktionellen Untersuchung von Ryanodinrezeptor-Mutationen (Teilprojektleiterin Guan, Kaomei )
• A05 - Molekulares Imaging von kardialen Calcium-Freisetzungsdomänen (Teilprojektleiter Hell, Stefan W. ;  Lehnart, Stephan E. )
• A06 - Molekulare Grundlagen mitochondrialer Kardiomyopathien (Teilprojektleiter Rehling, Peter )
• A07 - Rolle der TRC40-Maschinerie im Proteostase-Netzwerk von Kardiomyozyten (Teilprojektleiterin Schwappach-Pignataro, Blanche )
• A08 - Translationale und posttranslationale Kontrolle trunkierter Titinproteine in Kardiomyozyten von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie (Teilprojektleiter Linke, Wolfgang )
• A09 - Lokale molekulare Nanodomänen-Regulation der kardialen Ryanodin-Rezeptor-Funktion (Teilprojektleiter Brandenburg, Sören ;  Lehnart, Stephan E. ;  Lenz, Christof )
• A10 - Peroxisomen als modulatorische Einheiten im Herzstoffwechsel und bei Herzinsuffizienz (Teilprojektleiter Thoms, Sven )
• A11 - Absolute Arrhythmie bei Vorhofflimmern - ein neuer Mechanismus, der zu einer Störung von Ca2+-Homöostase und elektrischer Stabilität in der Transition zur Herzinsuffizienz führt (Teilprojektleiter Fischer, Thomas )
• A12 - Alternative molekulare Signaltransduktionswege durch Kardiomyopathie-verursachende Troponin-Mutationen (Teilprojektleiterin Ebert, Antje Dagmar )
• A13 - Bedeutung einer gestörten zytosolischen Calciumpufferung bei der atrialen Arrhythmogenese bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) (Teilprojektleiter Voigt, Wolfgang Niels )
• A14 - Gq Protein Aktivierung durch Dehnung der Atrien bei Herzinsuffizienz (HF) (Teilprojektleiter Brügmann, Tobias )
• C01 - Epigenetische Kontrolle der Herzfibrose (Teilprojektleiterin Zeisberg, Elisabeth )
• C02 - RhoGTPasen und ihre Bedeutung für die Last-abhängige Myokardfibrose (Teilprojektleiterin Lutz, Susanne )
• C03 - Erholung nach Herzinsuffizienz: Analyse der transmuralen mechano-elektrischen Funktionsstörung (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Hinkel, Rabea ;  Luther, Stefan )
• C04 - Fibroblasten-Kardiomyozyten Interaktion im gesunden und erkrankten Herzen: Mechanismen und therapeutische Interventionen bei Kardiofibroblastopathien (Teilprojektleiter Tiburcy, Malte ;  Zimmermann, Wolfram-Hubertus )
• C05 - Bedeutung von zellulären Immunreaktionen für das kardiale Remodeling und die Therapie der Herzinsuffizienz durch Stammzelltransplantation (Teilprojektleiter Dressel, Ralf )
• C06 - Mechanismen und Regulation der koronaren Gefäßneubildung (Teilprojektleiterin Schäfer, Katrin )
• C07 - Kardiomyozyten Wnt/β-catenin Komplex Aktivität im pathologischen Herz-Remodeling - als gewebespezifischer therapeutischer Ansatz (Teilprojektleiterin Zelarayan-Behrend, Laura C. )
• D01 - Erholung aus der Herzinsuffizienz – Einfluss von Fibrose und Transkriptionssignatur (Teilprojektleiter Backhaus, Sören Jan ;  Hasenfuß, Gerd )
• D02 - Neue Mechanismen der genomischen Instabilität bei Herzinsuffizienz (Teilprojektleiter Wollnik, Bernd )
• D03 - ENPP3-vermittelter Phosphat-Metabolismus bei der Herzfibrose (Teilprojektleiter Zeisberg, Michael )
• D04 - Bedeutung der Methylierung von RNA (m6A) und des Histons H3 (H3K4) in der Herzinsuffizienz (Teilprojektleiter Fischer, André ;  Toischer, Karl )
• INF - Unterstützung der SFB 1002 Forschungsdatenintegration, -visualisierung und -nachnutzung (Teilprojektleiterinnen Nußbeck, Sara ;  Zelarayan-Behrend, Laura C. )
• S01 - In vivo und in vitro Krankheitsmodelle (Teilprojektleiter Cyganek, Lukas ;  Zimmermann, Wolfram-Hubertus )
• S02 - Hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie und integrative Datenanalyse (Teilprojektleiter Hell, Stefan W. ;  Lehnart, Stephan E. )
• Z - Zentrale Organisation und Verwaltung (Teilprojektleiter Hasenfuß, Gerd )

• Antragstellende Institution: Georg-August-Universität Göttingen
• Beteiligte Institution: Deutsches Primatenzentrum GmbH (DPZ); Leibniz-Institut für Primatenforschung; Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie; (Karl-Friedrich-Bonhoeffer-Institut) (aufgelöst)
• Sprecher: Professor Dr. Gerd Hasenfuß