Cell signaling in chronischen ZNS Störungen: TP 12 - Physiologische und Pathophysiologische Rollen von L-Type Ca2+ Kanälen in dopaminergen Mittelhirnneurnen.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Birgit Liss
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193706960

Die selektive Degeneration von Dopamin ausschüttende Mittelhirnneurone der Substantia nigra (SN DA) ist die pathophysiologische Ursache der motorischen Symptomatik des Morbus Parkinson (PD). Die Aufklärung der molekularen Mechanismen der physiologischen und pathophysiologischen Funktion der SN DA Neurone ist entsprechend Voraussetzung für die Entwicklung von neuen neuroprotektiven PD-Therapien. Blut-Hirnschranken permeable L-type Ca2+ Kanal (LTCC) Blocker werden bereits in klinischen Studien als neue PD-Therapie getestet. Die (patho-)physiologischen Funktionen der LTCC Kanäle und des assoziiertem Kalzium-Signalling in SN DA Neuronen ist aber immer noch unklar. In der 1. Förderperiode haben wir den neuronal Ca2+ Sensor NCS-1 als funktionelles Bindeglied zwischen Cav1.3 LTCCs sowie Dopamin D2-Autorezeptoren (D2-AR, Girk2 K+ Kanal gekoppelt) identifiziert, die beide zur PD-Pathophysiologie beitragen. Unsere Befunde zeigen, dass ein neues Cav1.3/NCS-1/D2-AR/Girk2 Signalnetzwerk die alters- und dopamin-abhängige Aktivität der SN DA Neurone moduliert. Unsere Befunde weisen auf eine homeostatische Funktion dieses Signalnetzwerks (in noch unklarem Zusammenspiel mit anderen spannungsgesteuerten Ionenkanälen), welcher die Aktivität von SN DA Neuronen an geänderte Dopaminspiegel (z.B. in Antwort auf L-DOPA oder Kokain) anpasst, und auch in der PD-Pathophysiologie eine Rolle zu spielen scheint. Entsprechend bietet dieser Signalweg vielversprechende Targets, um sowohl die Aktivität als auch die Vulnerabilität der SN DA Neurone pharmakologisch zu beeinflussen. Entsprechend möchten wir in der 2. SFB Förderperiode dieses Cav1.3/NCS-1/D2-AR Signalnetzwerk in SN DA Neuronen weiter untersuchen. Im Speziellen möchten wir (1) die Induktionsparadigmen, (2) die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen (insbesondere im Zusammenspiel mit anderen spannungsgesteuerten Ionenkanälen), und (3) die zentralen pathophysiologischen Konsequenzen des dieses Signalweges und seiner Modulation im Kontext des PD untersuchen. Wir werden die elektrophysiologische Funktion der SN DA Neurone in Mausmodellen in vitro und in vivo untersuchen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen werden wir mittels zellspezifischer Gen- und Protein-Expressionsanalyse in Mausmodellen und in humanen SN DA Neuronen (PD vs. Kontrollen) durchführen. Die hier beantragte Analyse der Rolle von Cav1.3 LTCCs, Ca2+ und NCS-1 (im Zusammenspiel mit anderen Ionenkanälen) für die SN DA D2-AR vermittelte Aktivitätskontrolle wird zu einem besseren Verständnis der komplexen altersabhängigen molekularen Funktion der LTCCs in SN DA Neuronen beitragen. Darüber hinaus wird das beantragte Projekt wird sehr wahrscheinlich neue zellspezifische Signalwege und definierte Targets identifizieren, die eine möglichst spezifische, pharmakologische Modulation der Aktivität und der Vulnerabilität der SN DA Neurone in PD und im Altern generell erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Großgeräte: Recording Set up
• Gerätegruppe: 3440 Elektrophysiologische Meßsysteme (außer 300-309 und 340-343)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Jörg Striessnig