SLAM-related receptors: Rolle der cis/trans Interaktion bei der Regulation von Natürlichen Killerzellen und Funktion auf T-Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Modulation der Lymphozytenaktivität durch kostimulierende Signale ist essentiell für den Ablauf einer erfolgreichen Immunantwort. Diese wichtige Funktion wird unter anderem von der Familie der 'SLAM-related receptors' (SRR) übernommen. Die SRR 2B4, NTB-A und CRACC spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Natürlichen Killer (NK) Zellen. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass 2B4 auf der Oberfläche einer NK-Zelle nicht nur mit seinem Liganden CD48 auf Tumorzellen interagieren kann, sondern auch mit CD48 auf der selben NK-Zelle eine cis Interaktion eingehen kann. Diese cis Interaktion benutzt die gleiche Bindungsstelle auf 2B4 wie die trans Interaktion und hängt somit von der Flexibilität in der hinge-Region zwischen den beiden Ig-Domänen von 2B4 ab. Funktionell trägt die cis Interaktion zur Hintergrundphosphorylierung von 2B4 auf NK Zellen bei. Bei der 2B4 Phosphorylierung, die durch den Kontakt mit CD48 exprimierenden Tumorzellen induziert wird, hat die cis Interaktion jedoch einen negativen Einfluss, da sie die Verfügbarkeit von 2B4 für die Bindung in trans limitiert. Somit kann durch die Beseitigung der cis Interaktion die Zytotoxizität gegen CD48 positive Tumorzellen verstärkt werden. Somit kann die hier beschriebene cis Interaktion wesentlich die Aktivität von 2B4 beeinflussen und ist somit von Bedeutung für die Regulation von NK-Zellen. Kostimulation spielt eine essentielle Rolle für die Funktion von T-Zellen. In einem weiteren Teil unseres Projektes haben wir daher die Expression, Regulation und Funktion von CRACC und NTB-A als potentiell neue kostimulierende Rezeptoren auf T-Zellen untersucht. Wir konnten zeigen, dass NTB-A und CRACC die T Zell Rezeptor vermittelte Proliferation und Zytokinproduktion jedoch nicht die Zytotoxizität kostimulieren können. Unsere Daten haben ferner gezeigt, dass die Expression von CRACC durch T Zell Aktivierung induziert werden kann und vor allem auf Gedächtniszellen zu finden ist. Zusätzlich konnten wir die Expression von CRACC auf CD28 negativen T Zellen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen nachweisen. Somit könnte CRACC eine besondere Rolle bei der Kostimulation dieser CD28 negativen Zellen zukommen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2012) Molecular mechanisms of natural killer cell regulation. Front Biosci., 17, 1418-1432
Watzl, C. and Urlaub, D.
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(2012) The stalk domain and the glycosylation status of the activating natural killer cell receptor NKp30 are important for ligand binding. J. Biol. Chem., 287:31527-31539
Hartmann, J., Tran, T.V., Kaudeer, J., Oberle, K., Herrmann, J., Quagliano, I., Abel, T., Cohnen, A., Gatterdam, V., Jacobs, A., Wollscheid, B., Tampé, R., Watzl, C., Diefenbach, A., and Koch, J.
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(2013) A unique secreted adenovirus E3 protein binds to the leukocyte common antigen CD45 and modulates leukocyte functions. Proc Natl Acad Sci USA. 110:E4884-4893
Windheim, M., Southcombe, J.H., Kremmer, E., Chaplin, L., Urlaub, D., Falk, C.S., Claus, M., Mihm, J., Braithwaite, M., Dennehy, K., Renz, H., Sester, M., Watzl, C., Burgert, H.G.
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(2013) Activating natural cytotoxicity receptors of NK cells in cancer and infection. Trends in Immunology, 34:182-191
Koch, J., Steinle, A., Watzl, C., and Mandelboim, O.
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(2013) NK cell cytotoxicity mediated by 2B4 and NTB-A is dependent on SAP acting downstream of receptor phosphorylation. Front. Immun. 4:3
Meinke, S., and Watzl, C.
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(2014) How to trigger a killer: modulation of natural killer cell reactivity on many levels. Adv Immunol. 124:137-170
Watzl, C.
