Characterization and therapeutic modulation of the immune response towards PTFE encapsulated human embryonic stem cell derived beta cell progenitors
Final Report Abstract
Spendermangel und lebenslange Notwendigkeit betazelltoxischer Immunsuppressiva verhindern den klinischen Einsatz der Inselzelltransplantation als Therapie des Diabetes. Stammzellabgeleitete, insulinproduzierende Zellen sind eine zunehmend wichtige alternative Betazellquelle; durch Transplantation dieser Zellen innerhalb von semipermeablen Membranen können immunsuppressive Therapie und Austritt potentiell teratogener Zellen aus der Kapsel umgangen werden. Zudem können im Falle eines Transplantatversagens solche Kapseln relativ einfach ersetzt werden. Die ursprünglich von Brauker entwickelten PTFE Membranen (1) wurden erheblich weiterentwickelt, so dass erstmalig effektive Immunisolation bei gleichzeitig ausreichender Durchlässigkeit für Sauerstoff (2), Nährstoffe und Botenstoffe (3) für Anwachsen und Funktion der Transplantate in einem System vereint sind. Das erlaubte mir erstmalig die immunologischen Aspekte der Immunisolation insulinproduzierender Zellen in verschiedenen Modellen zu analysieren: • Transplantation von Mausinseln in Mausmodellen mit steigender Immunogenität, • Transplantation von humanen, aus embryonalen Stammzellen (hESC, human embryonal stem cells) abgeleiteten Zellen in einem humanisierten Mausmodell, • Analyse der Restimmunantwort in allen Modellen und • Definition einer schonenden Immuntherapie zur Behandlung dieser Immunantwort. Innerhalb der Förderungsperiode gelang mir zunächst die Charakterisierung der immunprotektiven Eigenschaften von semipermeablen Verkapselungssystemen im Rahmen der Inselzelltransplantation in Mausmodellen, die die kombiniert allo- und autoimmune Abstossung der humanen, klinischen Transplantation nachahmen und die eine experimentelle Aufarbeitung dieser Prozesse erlauben. In diesen Modellen konnte ich, zum ersten Mal, nachweisen, dass fötale Inselzell-Vorläufer, welche innerhalb von PTFE Kapseln transplantiert werden, sich zu reifem, insulinproduzierendem Gewebe entwickeln und die Entstehung eines experimentelle induzierten Diabetes wirksam verhindern bzw., im Falle bereits bestehender Erkrankung, rückgängig machen können. Dabei wird das innerhalb der Kapsel transplantierte Gewebe weitgehend von Immunangriffen geschützt. Auch zeigten meine Experimente, dass es zu einer Leckage von Antigenen durch die Kapsel kommt, die zu einer Immunantwort führen kann. Dies bedeutet, dass auch im Falle der Transplantation von Gewebe innerhalb von semipermeablen Kapseln, eine Therapie der Rest-Immunantwort notwendig sein wird - jedoch kann diese wesentlich schonender ausfallen, als dies im Falle einer konventionellen Transplantation der Fall wäre. Auch im Rahmen dieses Projektes untersuchte ich hierzu mögliche Kombinationen von schonenden Immuntherapeutika und kam zu dem Schluss, dass wahrscheinlich eine Kombination aus einem gezielten Immunsuppressivum (wie zB anti CD3) mit einer Antigenvakzine (Insulin oder GAD65) ausreichend sein sollte. Vor dem Hintergrund der rasanten Fortschritte in der Entwicklung stammzellabgeleiteter Zellen für die Transplantation haben die Ergebnisse dieser Arbeiten weitreichende Bedeutung für das gesamte Feld.
Publications
- Combination therapy with InsB9-23 peptide immunization and CTLA4-IgG does not reverse diabetes in NOD mice. Clin Immunol. 2012 Mar;142(3):402-3
Schneider DA, Sarikonda G, von Herrath MG
- Combination therapy with anti-CD6 and oral insulin immunisation reverses recent onset diabetes in non obese diabetic mice but fails to induce lasting tolerance. Clin Immunol. 2013 Dec;149(3):440-1
Schneider DA, Sarikonda G, Montero E, von Herrath MG
- Pancreatic Tissue Transplanted in TheraCyte™ Encapsulation Devices Is Protected and Prevents Hyperglycemia in a Mouse Model of Immune-Mediated Diabetes. Cell Transplantation Volume: 25 issue: 3, page(s): 609-614, March 2016
Schneider DA, Boettler T, Cheng Y, Kadoya K, Brandon EP, Martinson L, von Herrath MG
(See online at https://doi.org/10.3727/096368915X688939)
