Charakterisierung Hämoxygenase-1-basierter Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis C Virus Infektion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt zielte darauf ab, die in vitro gewonnenen Erkenntnisse zur antiviralen Wirkung des Enzyms HO-1 auf das in vivo Mausmodell zu übertragen. Dies sollte zeigen, ob HO-1 Induktion oder Applikation des in vitro anti-viral wirkenden HO-1 Produkts Biliverdin eine zukünftige Therapieoption darstellt. Die gewonnenen Erkenntnisse stützen diese Hypothese. Wir konnten nicht nur zeigen, dass eine Induktion der HO-1 in humanen Hepatozyten in vivo die HCV Replikation signifikant vermindert, sondern auch mit dem pro-inflammatorischen Zytokinmillieu der HCV-infizierten Leber interferiert. Darüber hinaus beobachten wir synergistische Effekte mit einer parallel durchgeführten Interferontherapie. Wir konnten in unserem in vivo Modell also offenbar die Therapie der chronischen HCV Infektion verstärken und gleichzeitig hepatoprotective Effekte erzielen. In Laufe unserer Untersuchungen konnten wir zudem zeigen, dass genetische Polymorphismen des HO-1 Promotors sowie offenbar auch die Struktur des infizierten Gewebes einen wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit der Therapie durch HO-1 Induktion haben. Die anti-entzündliche Wirkung der HO-1 blieb hiervon allerdings weitgehend unbeeinflusst. Ein zunächst nicht vorgesehener Teil des Projektes befasste sich mit Prädiktoren für die anti-virale Wirksamkeit von Statinen. Es zeige sich, dass bestimmte Statine HO-1 induzieren und ein der Fibrose entsprechendes Mikroenvironment brauchen, um effizient die Replikation von HCV zu hemmen. Hieraus lässt sich schließen, dass besonders Patienten in fortgeschrittenen Stadien der Lebererkrankung von einer Therapie durch Statine profitieren könnten. Die Konsequenz der chronischen HCV Infektion liegt in der Entstehung des sehr schlecht therapierbaren HCC. Wir konnten beobachten, dass manche anti-viral wirksamen Statine mit der Vitalität des auf humane Hepatomzellen beruhenden in vitro HCV Replikationssystems interferierten. Es war uns durch Vergleich verschiedener humaner Hepatomzelllinien möglich, den Mechanismus der anti-tumor Wirkung von Statinen zu bestimmen. Dieser basiert darauf, dass Statine nicht nur den Cholesterinspiegel senken, sondern in Zellen auch zu einer Verminderung von Intermediär Produkten führen, die für proliferierende Zellen wichtig sind. In Tumorzellen, die eine hohe Proliferationsrate aufweisen, wirken Statine somit apoptotisch. Allerdings wurde in Zuge dieser Untersuchungen auch klar, dass nur solche Patienten von einer Statin-Therapie profitieren würden, deren HCCs eine hohe Proliferationsrate aufweisen. Zudem konnten wir zeigen, dass Tumorzellen mit einer hohen Expression an p53 eine erhöhte Resistenz gegen die pro-apoptotische Statin-Wirkung haben. Statine wirken also auf verschiedenen Ebenen: durch HO-1 Induktion interferieren sie in Abhängigkeit von Micro-milieu und genetischen Polymorphismen des HO-1 Promotors mit der HCV Replikation. Ist bereits ein HCC entstanden können Statine zudem Apoptose in Tumorzellen auslösen. Die in Rahmen des Projektes neu gewonnenen Erkenntnisse über Induzierbarkeit sowie Wirksamkeit HO-1-vermittelter Effekte könnten neben der möglichen Anwendung in der HCC Therapie zudem Anwendung in der Aufklärung RNA-Virus vermittelter pathogener Prozesse finden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Selective induction of apoptosis by HMG-CoA reductase inhibitors in hepatoma cells and dependence on p53 expression. Oncol Rep 2012;28:1077-83
Kah J, Wüstenberg A, Keller AD, Sirma H, Montalbano R, Ocker M, Volz T, Dandri M, Tiegs G, Sass G
(Siehe online unter https://doi.org/10.3892/or.2012.1860) - Selective induction of apoptosis by HMG-CoA-Reductase inhibitors in hepatoma cells is dependent on p53 expression (GASL Kongress 2012; Hamburg)
Janine Kah, Andrea Wüstenberg, Amelie Keller, Hüseyin Sirma, Gisa Tiegs, Maura Dandri, Gabriele Sass
- Hemoxygenase-1 and its downstream product Biliverdin suppress HCV replication and provides hepatoprotective effects in humanized uPA/SCID mice (AASLD Kongress 2013; Washington DC)
Janine Kah, Tassilo Volz, Marc Lütgehetmann, Ansgar W Lohse, Gisa Tiegs, Gabriele Sass, Maura Dandri
- Hämoxygenase-1 Induktion in chimären uPA/SCID Mäusen hemmt die HCV Replikation und schützt humane Hepatozyten (DGVS Kongress 2013; Nürnberg)
Janine Kah, Tassilo Volz, Marc Lütgehetmann, Nicola Oehler, Gisa Tiegs, Gabriele Sass, Maura Dandri
- Induction of hemoxigenase-1 in human hepatocytes provides hepatoprotective effects and suppresses HCV replication in chimeric uPA/SCID mice (EASL Kongress 2013; Amsterdam)
Janine Kah, Tassilo Volz, Marc Lütgehetmann, Nicola Oehler, Gisa Tiegs, Gabriele Sass, Maura Dandri
- Matrix stiffness modulates inhibition of HCV replication by Fluvastatin in vitro (GASL Kongress 2013; Hannover)
Janine Kah, Jörg Schrader, Andrea Wüstenberg, Gisa Tiegs, Gabriele Sass
- Hemoxygenase-1 and its downstream product Biliverdin suppress HCV replication and provides hepatoprotective effects in humanized uPA/SCID mice. (GASL Kongress 2014; Thübingen)
Janine Kah, Tassilo Volz, Marc Lütgehetmann, Ansgar W Lohse, Gisa Tiegs, Gabriele Sass, Maura Dandri
- Matrix conditions and KLF2-dependent induction of heme oxygenase-1 modulate inhibition of HCV replication by Fluvastatin. PLoS One 2014;9:e96533
Wuestenberg A, Kah J, Singethan K, Sirma H, Keller AD, Perez Rosal SR, Schrader J, Loscher C, Volz T, Bartenschlager R, Lohmann V, Protzer U, Dandri M, Lohse AW, Tiegs G, Sass G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0096533) - Promoter Polymorphism of Heme oxygenase-1 biases its potency to suppress HCV replication but does not impact its hepatoprotective effects (EASL Kongress 2014, London)
Janine Kah, Tassilo Volz, Marc Lütgehetmann, Ansgar W Lohse, Gisa Tiegs, Gabriele Sass, Maura Dandri
- Haem oxygenase-1 polymorphisms can affect HCV replication and treatment responses with different efficacy in humanized mice. Liver International, Vol 37 Issue 8, August 2017, Pages 1128-1137. First publ. 2016
Kah J, Volz T, Groth A, Lütgehetmann M, Lohse AW, Tiegs G, Sass G, Dandri M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/liv.13347)
