Hochdurchsatz Genotypisierungssystem
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit der Bewilligung eines Hochdurchsatz Genotypisierungssystems wurde an der Universität des Saarlandes eine wichtige und international sichtbare Schwerpunktbildung im Bereich der genomischen Forschung geschaffen. Das beantragte Gerätesystem dient der Einrichtung und Etablierung eines leistungsfähigen und international eingebetteten State-of-the-art Schwerpunktes in den Bereichen der Hochdurchsatz Genetik und funktionelle Genomik zur Durchführung von genomweiten Untersuchungen (Genotypisierung, DNA-Methylierung, Genexpression), basierend auf dem unmittelbaren Bedarf mehrerer renommierter klinischer und grundlagenwissenschaftlicher Forschergruppen. Es können genomweite (i) Genotypisierungen (ii) Copy-Number Variations (CNVs), (iii) Methylierungen und (iv) Genexpressionen mit höchster Qualität zeitnah und kostengünstig vor Ort durchgeführt werden, um den internationalen Anschluss zu halten und an der UdS die Basis für zukünftige systembiologisch orientierte Forschungsansätze zu formulieren und weiter verfolgen zu können. Vorwiegend wurde das Gerät in folgenden Forschungsprojekten genutzt: Identifikation genetischer Risikofaktoren bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Krankheit (AD) und der Frontotemporale Degeneration (FTD) im Rahmen der NGFN Förderungen (NGFN1, NGFNplus) sowie der internationalen GWAS Konsortien bei Alzheimer (IGAP) und FTD. Untersuchung und Evaluation diagnostischer Marker zur Verbesserung der Früh- und Differentialdiagnostik degenerativer Hirnerkrankungen. Entwicklung neuer therapeutischer Interventionen bei AD im Rahmen von „ARREST-AD“ (BMBF Ausschreibung „Innovative Therapieverfahren“). Pathophysiologie der Alzheimer Erkrankung: genomweite Expressionsbestimmung, Untersuchung der Genregulation der APP abhängigen Lipidhomöstase auf der Ebene der mRNA/miRNA. Tumorgenetik: Durchführung von Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Polymorphismen und der Immunogenität von Antigenen bei Tumoren des Menschen, v. a. Analyse von Hirntumoren (Glioblastomen). Systemgenetische Analysen in genetischen Referenzpopulationen und großen Patientenkollektiven zur Aufklärung der genetischen Grundlagen komplexer Erkrankungen, v. a. entzündliche und regeneratorische Pathomechanismen des chronischen Leberumbaus. Epigenomische und vergleichende genomische Analysen zur Identifizierung von DNA-Methylierungs-Profilen in Krebszellen zur Forschungsfrage, inwieweit die genetische Variabilität der Tumorproben (im Menschen und der Maus) mit der epigenetischen Variation an bestimmten Genorten korrelieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease. Nat Genet. 2011;43(5):429-35
Hollingworth P et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ng.803) - Genetic and Environmental Risk in Alzheimer Disease 1 Consortium. Meta-analysis of the association between variants in SORL1 and Alzheimer disease. Arch Neurol. 2011 Jan;68(1):99-106. Erratum in: Arch Neurol. 2011;68(3):293
Reitz C, Cheng R, Rogaeva E, Lee JH, Tokuhiro S, Zou F, Bettens K, Sleegers K, Tan EK, Kimura R, Shibata N, Arai H, Kamboh MI, Prince JA, Maier W, Riemenschneider M, Owen M, Harold D, Hollingworth P, Cellini E, Sorbi S, Nacmias B, Takeda M, Pericak-Vance MA, Haines JL, Younkin S, Williams J, van Broeckhoven C, Farrer LA, St George-Hyslop PH, Mayeux R
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41588-019-0358-2) - Intracellular APP Domain Regulates Serine-Palmitoyl-CoA Transferase Expression and Is Affected in Alzheimer's Disease. Int J Alzheimers Dis. 2011;2011:695413
Grimm MO, Grösgen S, Rothhaar TL, Burg VK, Hundsdörfer B, Haupenthal VJ, Friess P, Müller U, Fassbender K, Riemenschneider M, Grimm HS, Hartmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.4061/2011/695413) - From brain to food: analysis of phosphatidylcholins, lyso-phosphatidylcholins and phosphatidylcholin-plasmalogens derivates in Alzheimer's disease human post mortem brains and mice model via mass spectrometry. J Chromatogr A. 2011;1218(42):7713-22
Grimm MO, Grösgen S, Riemenschneider M, Tanila H, Grimm HS, Hartmann T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.chroma.2011.07.073) - Impact of the COMT Val(108/158)Met polymorphism on the mu-opioid receptor system in the human brain: Mu-opioid receptor, met-enkephalin and beta-endorphin expression. Neurosci Lett. 2012;506(2):214-9
Kowarik MC, Einhäuser J, Jochim B, Büttner A, Tölle TR, Riemenschneider M, Platzer S, Berthele A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neulet.2011.11.008) - Plasmalogens inhibit APP processing by directly affecting γ-secretase activity in Alzheimer's disease. ScientificWorldJournal. 2012; 2012:141240
Rothhaar TL, Grösgen S, Haupenthal VJ, Burg VK, Hundsdörfer B, Mett J, Riemenschneider M, Grimm HS, Hartmann T, Grimm MO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1100/2012/141240) - Adult monozygotic twins discordant for intra-uterine growth have indistinguishable genome-wide DNA methylation profiles. Genome Biol. 2013;14(5):R44
Souren NY, Lutsik P, Gasparoni G, Tierling S, Gries J, Riemenschneider M, Fryns JP, Derom C, Zeegers MP, Walter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-5-r44) - Genome-wide haplotype association study identifies the FRMD4A gene as a risk locus for Alzheimer's disease. Molecular Psychiatry 2013;18, 461–470
Lambert JC et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mp.2012.14) - Genome-wide haplotype association study identifies the FRMD4A gene as a risk locus for Alzheimer's disease. Molecular Psychiatry 2013;18, 461–470
Lambert JC, Grenier-Boley B, Harold D, Zelenika D, Chouraki V, Kamatani Y, Sleegers K, Ikram MA, Hiltunen M, Reitz C, Mateo I, Feulner T, Bullido M, Galimberti D, Concari L, Alvarez V, Sims R, Gerrish A, Chapman J, Deniz-Naranjo C, Solfrizzi V, Sorbi S, Arosio B, Spalletta G, Siciliano G, Epelbaum J, Hannequin D, Dartigues JF, Tzourio C, Berr C, Schrijvers EM, Rogers R, Tosto G, Pasquier F, Bettens K, Van Cauwenberghe C, Fratiglioni L, Graff C, Delepine M, Ferri R, Reynolds CA, Lannfelt L, Ingelsson M, Prince JA, Chillotti C, Pilotto A, Seripa D, Boland A, Mancuso M, Bossù P, Annoni G, Nacmias B, Bosco P, Panza F, Sanchez-Garcia F, Zompo MD, Coto E, Owen M, O'Donovan M, Valdivieso F, Caffara P, Scarpini E, Combarros O, Buée L, Campion D, Soininen H, Breteler M, Riemenschneider M, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Trégouët DA, Williams J, Amouyel P
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mp.2012.14) - Haplotype structure, adaptive history and associations with exploratory behaviour of the DRD4 gene region in four great tit (Parus major) populations. Mol Ecol. 2013;22(10):2797-809
Mueller JC, Korsten P, Hermannstaedter C, Feulner T, Dingemanse NJ, Matthysen E, van Oers K, van Overveld T, Patrick SC, Quinn JL, Riemenschneider M, Tinbergen JM, Kempenaers B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/mec.12282|) - Meta-analysis of 74,046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2013;45(12):1452-8
Lambert JC et al.
(Siehe online unter https://doi.org/doi:10.1038/ng.2802) - Pharmacogenomics in Alzheimer's disease: a genome-wide association study of response to cholinesterase inhibitors. Neurobiol Aging. 2013;34(6):1711.e7-13
Martinelli-Boneschi F, Giacalone G, Magnani G, Biella G, Coppi E, Santangelo R, Brambilla P, Esposito F, Lupoli S, Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Confaloni A, Bruno G, Pichler S, Mayhaus M, Riemenschneider M, Mariani C, Comi G, Scarpini E, Binetti G, Forloni G, Franceschi M, Albani D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2012.12.008) - Unfolded protein response signaling by transcription factor XBP-1 regulates ADAM10 and is affected in Alzheimer's disease. FASEB J. 2013
Reinhardt S, Schuck F, Grösgen S, Riemenschneider M, Hartmann T, Postina R, Grimm M, Endres K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.13-234864) - Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association study. Lancet Neurol. 2014;13(7):686-99
Ferrari R et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70065-1) - Gene-wide analysis detects two new susceptibility genes for Alzheimer's disease. PLoS One. 2014;9(6):e94661
Escott-Price V et al.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094661)
