Die Rolle des Interferon Regulatory Factors 9 (IRF9) für den Verlauf einer chronischen viralen ZNS-Infektion und die funktionelle Erschöpfung der Immunantwort
Final Report Abstract
Unsere Gesundheit wird ständig durch eine Vielzahl von Viren und Mikroorganismen bedroht. Um uns vor diesen zu schützen, haben wir ein komplexes Immunsystem entwickelt. Eine wichtige Komponente dieses Immunsystems sind eine Gruppe von Botenstoffen, die Typ I Interferone (IFN-Ie). Diese vermitteln ihre Funktion größtenteils durch einen Komplex, der aus den drei Transkriptionsfaktoren Signal Transducer and Activator of Transcription I (STAT1), STAT2 und Interferon Regulatory Factor 9 (IRF9) besteht. Während einiges zur Funktion der IFN-Ie in Abwesenheit von STAT1 und STAT2 bekannt ist, ist die Rolle von IRF9 deutlich weniger gut untersucht. Um die Rolle von IRF9 in antiviralen Immunantworten besser zu verstehen, haben wir als Modell die Infektion von Mäusen mit dem Lymphozytischen Choriomeningitis Virus (LCMV) verwendet. In normalen, wild-typ (WT) Mäusen verursacht die Infektion des Zentralnervensystems mit LCMV eine tödliche Entzündung der weichen Hirnhäute (Meningitis). Dabei ist der Tod abhängig von der Infiltration der Meningen durch CD8+ T-Zellen. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass es in Mäusen, denen IRF9 fehlt (IRF9 KO Mäuse), zwar zu einer Erkrankung kommt, diese aber vor der tödlichen Meningitis geschützt sind. Verglichen mit den WT Mäusen ist die Vermehrung und Aktivierung der CD8+ T-Zellen in 1RF9 KO Mäusen gestört, was vermutlich die Grundlage für das Überleben dieser Tiere ist. Andererseits kommt es in den IRF9 KO Mäusen nach Infektion zu einer chronischen Infektion und fortbestehenden Immunantwort, die eine Entzündung im Gehirn und peripheren Organen veurrsacht und in einigen Fällen zum Tod führen kann. Die Ergebnisse unserer Forschung weisen darauf hin, dass sowohl das Überleben der akuten Infektion als auch die chronische Infektion abhängig von der Entwicklung einer funktionellen Erschöpfung des Immunsystems sind. Eine funktionelle Erschöpfung des Immunsystems führt zu einer Hemmung der Immunantwort und wird häufig bei chronischen Infektion beobachtet. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine normale Funktion der IFN-Ie notwendig ist, um zu verhindern, dass es zu dieser Erschöpfung kommt. Wir konnten auch darlegen, dass es möglich ist, mittels Injektion eines Antikörpers die Immunreaktion zumindest teilweise wieder zu reaktivieren. Diese Ergebnisse haben grundlegende neue Erkenntnisse zur Rolle des Transkriptionsfaktors IRF9 bei der antiviralen Immunantwort gebracht. Vor allem haben sie gezeigt, dass IRF9 für die Entwicklung der CD8+ T-Zellimmunantwort von zentraler Bedeutung ist. Dies erweitert nicht nur unser Verständnis für diesen Faktor, sondern kann möglicherweise auch dafür genutzt werden, neue immunmodulatorische Therapien zu entwickeln, um akute und chronische Virusinfektionen zu bekämpfen.
