Charakterisierung des elektrophysiologischen Substrats bei Patienten mit Vorhofflimmern - Bedeutung von Restitution der atrialen Leitungsgeschwindigkeit und der Signalamplitude für die Entwicklung von Vorhofflimmern

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Dössel; Privatdozent Dr. Amir Jadidi; Professor Dr. Peter Kohl, seit 2/2021; Professor Dr. Claus Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Physik, Biomedizinische Technik ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 183027722

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Gemäß aktueller Leitlinien erfolgt die Stadieneinteilung von Vorhofflimmern (VHF) in (1) erstmals diagnostiziert, (2) paroxysmal, (3) persistierend, (4) lange persistierend und (5) permanent. Hierbei handelt es sich um eine symptombasierte klinische Klassifikation. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass diese Einteilung unzureichend definierte Übergänge hat und nicht mit der tatsächlichen VHF-Last – und somit mit der Progression des eigentlichen Krankheitsprozesses – korreliert. Dennoch dominiert diese Einteilung den klinischen Alltag und spielt eine wesentliche Rolle bei der individuellen Therapieplanung (Rhythmus- vs. Frequenzkontrolle). Da die Erfolgsraten einer Normalisierung des Herzrhythmus durch interventionelle oder medikamentöse Therapie jedoch abhängig sind vom individuellen Krankheitsstadium, wäre eine Einteilung wichtig, die mit dem Schweregrad des elektrophysiologischen Remodelings korreliert, um so die aktuell begrenzten Erfolgsraten der VHF-Therapie zu verbessern. Im Rahmen dieses Projekts erfolgte eine individualisierte Charakterisierung des heterogenen Gewebesubstrats bei VHF. Hierzu wurden invasiv erfasste Daten zur effektiven Refraktärphase (ERP) des Vorhofgewebes sowie der Herzfrequenzabhängigkeit (Restitution) von Ausbreitungsgeschwindigkeit und Signalamplitude (Voltage) mithilfe neuer Methoden assimiliert, die es erlauben nicht direkt messbare Parameter durch Nutzung mechanistischer Computermodelle optimal zu schätzen. Atriale Messdaten und klinische Routineparameter wurden in 42 VHF-Patienten erfasst und mit neu entwickelter, maßgeschneiderter Open Source Software verarbeitet. Die atriale Ausbreitungsgeschwindigkeit sowie deren Anisotropie konnte mit neu entwickelten simulationsbasierten Schätzverfahren präziser und lokaler als bisher bestimmt werden. Clusteranalyse der patientenindividuellen ERP sowie der Restitution von Signalamplitude und Ausbreitungsgeschwindigkeit hat keine statistisch robuste Einteilung der Patienten jenseits der etablierten VHF-Stadien hervorgebracht. Durch Kombination von Signalverarbeitung und Computermodellierung/-simulation konnten unter anderem Elektrogrammcharakteristika von arrhythmogenen Quellen im Vorhof identifiziert sowie der lokale Fibrosegehalt und die lokale ERP des Gewebes quantifiziert werden, ein in silico Teststand für Ablationsstrategien bereitgestellt werden, die Erfolgsaussichten von Pulmonalvenenisolation sowie das Risiko für VHF-assozierte Herzinsuffizient komplett nichtinvasiv durch maschinellem Lernen auf dem 12-Kanal-EKG prädiziert werden und die pharmakologische Wirkweise neuer TASK-1 Antiarrhythmika mechanistisch untermauert werden. Die entwickelten Methoden, Daten und Erkenntnisse wurden in 16 begutachteten Publikationen sowie 12 weiteren Forschungsergebnissen veröffentlicht.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• CVAR-Seg: An Automated Signal Segmentation Pipeline for Conduction Velocity and Amplitude Restitution. GitHub.
  Nothstein, Mark; Luik, Armin; Jadidi, Amir; Sánchez, Jorge; Unger, Laura A.; Wülfers, Eike M.; Dössel, Olaf; Seemann, Gunnar; Schmitt, Claus & Loewe, Axel
  
• Effects of Fibroblasts coupling on the Electrophysiology of Cardiomyocytes from Different Regions of the Human Atrium: a Simulation Study. Computing in Cardiology Conference inC) (2017, 9, 14). Computing in Cardiology.
  Seemann, Gunnar; Loewe, Axel & Wülfers, Eike M.
  
• A Computational Framework to Benchmark Basket Catheter Guided Ablation in Atrial Fibrillation. Frontiers in Physiology, 9(2018, 9, 21).
  Alessandrini, Martino; Valinoti, Maddalena; Unger, Laura; Oesterlein, Tobias; Dössel, Olaf; Corsi, Cristiana; Loewe, Axel & Severi, Stefano
  
• FS: Assisted Living & Health. Biomedical Engineering / Biomedizinische Technik, 63(s1), 111-115.
  Nothstein M, Doessel O & Loewe A
  
• Influence of left atrial size on P-wave morphology: differential effects of dilation and hypertrophy. EP Europace, 20(suppl_3),iii36-iii44.
  Andlauer, Robin; Seemann, Gunnar; Baron, Lukas; Dössel, Olaf; Kohl, Peter; Platonov, Pyotr & Loewe, Axel
  
• Mathematical Modeling of Nonselective Channels: Estimating Ion Current Fractions and Their Impact on Pathological Simulations. Computing in Cardiology Conference inC) (2018, 12, 30). Computing in Cardiology.
  Moritz Wülfers, Eike; Kohl, Peter & Seemann, Gunnar
  
• 85. Jahrestagung der Deutsche Gesellschaft für Kardiologie- Herz- und Kreislaufforschung vom 24. bis 27. April 2019 in Mannheim. Clinical Research in Cardiology, 108(S1), 1-1.
  Nothstein M, Luik A; Jadidi A, Wülfers E; Dössel O, Seemann G & Schmitt C, Loewe A
  
• Automated stimulus removal for the clinical S1-S2 pacing protocol. In 41st Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society, 2019
  Nothstein, M.; Luik, A.; Seemann, G.; Dössel, O. & Loewe, A.
  
• Genetic Ablation of TASK-1 (Tandem of P Domains in a Weak Inward Rectifying K + Channel–Related Acid-Sensitive K + Channel-1) (K 2P 3.1) K + Channels Suppresses Atrial Fibrillation and Prevents Electrical Remodeling. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology, 12(9).
  Schmidt, Constanze; Wiedmann, Felix; Beyersdorf, Christoph; Zhao, Zhihan; El-Battrawy, Ibrahim; Lan, Huan; Szabo, Gabor; Li, Xin; Lang, Siegfried; Korkmaz-Icöz, Sevil; Rapti, Kleopatra; Jungmann, Andreas; Ratte, Antonius; Müller, Oliver J.; Karck, Matthias; Seemann, Gunnar; Akin, Ibrahim; Borggrefe, Martin; Zhou, Xiao-Bo; ... & Thomas, Dierk
  
• Influence of Fibrotic Tissue Arrangement on Intracardiac Electrograms During Persistent Atrial Fibrillation. Computing in Cardiology Conference inC) (2019, 12, 30). Computing in Cardiology.
  Sánchez, Jorge; Nothstein, Mark; Unger, Laura; Saiz, Javier; Trénor Gomis, Beatriz; Doessel, Olaf & Loewe, Axel
  
• 86. Jahrestagung und Herztage 2020 der DGK Vom 14.- 17. Oktober 2020 in Berlin. Clinical Research in Cardiology, 109(S1), 1-1.
  Nothstein M, Luik A; Dössel O, Jadidi AS; Wülfers EM, Loewe A & Schmitt C, Seemann G
  
• Ein digitales Herz. Spektrum der Wissenschaft, 2020;20(10):44–48
  Loewe, A.
  
• Mapping and Removing the Ventricular Far Field Component in Unipolar Atrial Electrograms. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 67(10), 2905-2915.
  Frisch, Daniel; Oesterlein, Tobias G.; Unger, Laura A.; Lenis, Gustavo; Wakili, Reza; Schmitt, Claus; Luik, Armin; Dossel, Olaf & Loewe, Axel
  
• Pharmacologic TWIK‐Related Acid‐Sensitive K+ Channel (TASK‐1) Potassium Channel Inhibitor A293 Facilitates Acute Cardioversion of Paroxysmal Atrial Fibrillation in a Porcine Large Animal Model. Journal of the American Heart Association, 9(10).
  Wiedmann, Felix; Beyersdorf, Christoph; Zhou, Xiaobo; Büscher, Antonius; Kraft, Manuel; Nietfeld, Jendrik; Walz, Teo Puig; Unger, Laura A.; Loewe, Axel; Schmack, Bastian; Ruhparwar, Arjang; Karck, Matthias; Thomas, Dierk; Borggrefe, Martin; Seemann, Gunnar; Katus, Hugo A. & Schmidt, Constanze
  
• Phase Singularities in Cardiac Patch Model with Non-conductive Fibrotic Area during Atrial Fibrillation. Computing in Cardiology Conference inC) (2020, 12, 30). Computing in Cardiology.
  Paggi de Almeida, Tiago; Nothstein, Mark; Li, Xin; Masè, Michela; Ravelli, Flavia; C. Soriano, Diogo; S. Bezerra, Arthur; S. Schlindwein, Fernando; Yoneyama, Takashi; Dössel, Olaf; André Ng, G. & Loewe, Axel
  
• Poster Session: Modelbased Personalised Medicine. Biomedical Engineering / Biomedizinische Technik, 65(s1), 255-263.
  Nothstein M, Müller-Edenborn B; Arentz T, Doessel O & Jadidi A, Loewe A
  
• Specific Electrogram Characteristics Identify the Extra-Pulmonary Vein Arrhythmogenic Sources of Persistent Atrial Fibrillation – Characterization of the Arrhythmogenic Electrogram Patterns During Atrial Fibrillation and Sinus Rhythm. Scientific Reports, 10(1).
  Jadidi, Amir; Nothstein, Mark; Chen, Juan; Lehrmann, Heiko; Dössel, Olaf; Allgeier, Jürgen; Trenk, Dietmar; Neumann, Franz-Josef; Loewe, Axel; Müller-Edenborn, Björn & Arentz, Thomas
  
• A Fully-Coupled Electro-Mechanical Whole-Heart Computational Model: Influence of Cardiac Contraction on the ECG. Frontiers in Physiology, 12(2021, 12, 16).
  Moss, Robin; Wülfers, Eike Moritz; Schuler, Steffen; Loewe, Axel & Seemann, Gunnar
  
• CVAR-Seg: An Automated Signal Segmentation Pipeline for Conduction Velocity and Amplitude Restitution. Frontiers in Physiology, 12(2021, 5, 24).
  Nothstein, Mark; Luik, Armin; Jadidi, Amir; Sánchez, Jorge; Unger, Laura A.; Wülfers, Eike M.; Dössel, Olaf; Seemann, Gunnar; Schmitt, Claus & Loewe, Axel
  
• Cycle length statistics during human atrial fibrillation reveal refractory properties of the underlying substrate: a combined in silico and clinical test of concept study. EP Europace, 23(Supplement_1),i133-i142.
  Unger, Laura A; Azzolin, Luca; Nothstein, Mark; Sánchez, Jorge; Luik, Armin; Seemann, Gunnar; Yeshwant, Srinath; Oesterlein, Tobias; Dössel, Olaf; Schmitt, Claus; Spector, Peter & Loewe, Axel
  
• Fibrotic Remodeling during Persistent Atrial Fibrillation: In Silico Investigation of the Role of Calcium for Human Atrial Myofibroblast Electrophysiology. Cells, 10(11), 2852.
  Sánchez, Jorge; Trenor, Beatriz; Saiz, Javier; Dössel, Olaf & Loewe, Axel
  
• Machine learning enables noninvasive prediction of atrial fibrillation driver location and acute pulmonary vein ablation success using the 12-lead ECG. Cardiovascular Digital Health Journal, 2(2), 126-136.
  Luongo, Giorgio; Azzolin, Luca; Schuler, Steffen; Rivolta, Massimo W.; Almeida, Tiago P.; Martínez, Juan P.; Soriano, Diogo C.; Luik, Armin; Müller-Edenborn, Björn; Jadidi, Amir; Dössel, Olaf; Sassi, Roberto; Laguna, Pablo & Loewe, Axel
  
• Novel insights into the electrophysiology of murine cardiac macrophages: relevance of voltage-gated potassium channels. Cardiovascular Research, 118(3), 798-813.
  Simon-Chica, Ana; Fernández, Marbely C; Wülfers, Eike M; Lother, Achim; Hilgendorf, Ingo; Seemann, Gunnar; Ravens, Ursula; Kohl, Peter & Schneider-Warme, Franziska
  
• Quantitative collagen assessment in right ventricular myectomies from patients with tetralogy of Fallot. EP Europace, 23(Supplement_1),i38-i47.
  Wülfers, Eike M; Greiner, Joachim; Giese, Max; Madl, Josef; Kroll, Johannes; Stiller, Brigitte; Kohl, Peter; Rog-Zielinska, Eva A & Fürniss, Hannah E
  
• Using Machine Learning to Characterize Atrial Fibrotic Substrate From Intracardiac Signals With a Hybrid in silico and in vivo Dataset. Frontiers in Physiology, 12(2021, 7, 5).
  Sánchez, Jorge; Luongo, Giorgio; Nothstein, Mark; Unger, Laura A.; Saiz, Javier; Trenor, Beatriz; Luik, Armin; Dössel, Olaf & Loewe, Axel
  
• A computational model of rabbit geometry and ECG: Optimizing ventricular activation sequence and APD distribution. PLOS ONE, 17(6),e0270559.
  Moss, Robin; Wülfers, Eike M.; Lewetag, Raphaela; Hornyik, Tibor; Perez-Feliz, Stefanie; Strohbach, Tim; Menza, Marius; Krafft, Axel; Odening, Katja E. & Seemann, Gunnar
  
• Editorial: Atrial Fibrillation: Technology for Diagnosis, Monitoring, and Treatment. Frontiers in Physiology, 13(2022, 2, 23).
  Berenfeld, Omer; Corino, Valentina D. A.; Loewe, Axel; Martínez, Juan Pablo & Rodriguez Matas, Jose F.
  
• Machine Learning Using a Single-Lead ECG to Identify Patients With Atrial Fibrillation-Induced Heart Failure. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 9(2022, 2, 28).
  Luongo, Giorgio; Rees, Felix; Nairn, Deborah; Rivolta, Massimo W.; Dössel, Olaf; Sassi, Roberto; Ahlgrim, Christoph; Mayer, Louisa; Neumann, Franz-Josef; Arentz, Thomas; Jadidi, Amir; Loewe, Axel & Müller-Edenborn, Björn