Identifikation und funktionale Charakterisierung von Kofaktoren des Transkriptionsfaktors SRF (Serum Response Faktor) bei der Gehirnentwicklung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Identifikation und Charakterisierung von Kofaktoren, die die Genaktivität des Transkriptionsfaktors SRF in Nervenzellen beeinflussen. Mittels eines proteom-weiten Ansatzes wurden bekannte, sowie neue potentielle Kofaktoren identifiziert, die mit SRF interagieren können. Dabei wurden auch zahlreiche Kandidaten identifiziert, die nach Induktion neuronaler Aktivität verstärkt mit SRF assoziiert waren. In der weiterführenden Charakterisierung konzentrierten wir uns auf TFII-I, der bereits außerhalb des Gehirn bekannt war, mit SRF zu interagieren. In einer ersten Analyse zu einer neuronalen Funktion von TFII-I beobachteten wir eine starke TFII-I Expression in den Zellkernen von Neuronen z.B. des Hippocampus und Cortex. Interessanterweise stellte sich bei der funktionellen Charakterisierung von TFII-I heraus, dass dieser die SRF-Genaktivität und noch stärker die des SRF Kofaktors MRTF, reduzieren kann. Da es zwar zahlreiche SRF Interaktionspartner gibt, die dessen Aktivität steigern, könnte somit mit TFII-I ein neuer bisher unbekannter neuronaler Repressor der SRF-Genaktivität identifiziert worden sein. Diese TFII-I Repressor-Funktion wird zur Zeit weiter molekular sowie zellbiologisch mit neuronalen Motilitäts- und Morphologieassays, untersucht. Überraschenderweise konnte im Projektverlauf eine SRF Spleißvariante in Nervenzellen erkannt werden (SRFΔExon5), die möglicherweise ebenfalls als endogener SRF-Repressor fungiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ephrin-As suppress BDNF-induced gene expression and neuronal motility in an SRF-dependent manner. PLOS one, 2011;6(10):e26089
Meier C, Knöll B
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The SRF-cofilin-actin signaling axis modulates mitochondria dynamics. Proc. Nat. Acad. Sci. 2012 Sep 18;109(38):E2523-32
Beck H, Flynn K, Lindenberg KS, Schwarz H, Bradke F, di Giovanni S, Knöll B
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The transcription factor SRF enhances survival of facial motorneurons. Journal of Neuroinflammation 2012 Apr 26;9:78
Stern S, Sinske S, Knöll B*
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Analysis of nuclear actin by overexpression of wild-type and actin mutant proteins. Histochem Cell Biol. 2013 Oct 4
Kokai E, Beck H, Weissbach J, Arnold F, Sinske D, Sebert U, Gaiselmann G, Schmidt V, Walther P, Münch J, Posern G, Knöll B
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The transcription factor serum response factor stimulates axon regeneration through cytoplasmic localization and cofilin interaction. The Journal of Neuroscience. 2013 Nov 27;33(48):18836-48
Stern S, Haverkamp S, Sinske D, Tedeschi A, Naumann U, Di Giovanni S, Kochanek S, Nordheim A, Knöll B
