SPP 1230:  Mechanisms of gene vector entry and persistence

• Fachliche Zuordnung: Medizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 18059742

Neuartige Therapieverfahren unter Verwendung des somatischen Gentransfers haben überraschende Erfolge und schwere Nebenwirkungen gezeigt. Während die Effizienz durch Tiermodelle vorhersagbar war, steckt die gezielte Untersuchung dosislimitierender Nebenwirkungen des Gentransfers noch in den Kinderschuhen. Dies hat zu erheblichen Kontroversen und auch Verunsicherung im wissenschaftlichen und regulatorischen Umfeld geführt.
Medizin und Pharmakotherapie haben ihren Fortschritt immer auf die Disziplinen der Pathologie und Toxikologie gegründet. Ebenso reflektieren die Nebenwirkungen genetischer Therapien biologische Eigenschaften des therapeutischen Prinzips und der zugrunde liegenden Erkrankung.
Sie können daher nur durch analytische Einblicke in die verantwortlichen Mechanismen verhindert werden. Verbesserte Vorhersagen der Art, Frequenz und Latenz von Nebenwirkungen werden automatisch ein rationales Fundament für die Entwicklung innovativer Werkzeuge des Gentransfers schaffen. Weil diese zentrale Fragestellung des aufkommenden Feldes der Gentherapie ausgesprochen aktuell ist und ein interaktives und koordiniertes Forum zur unvoreingenommenen Evaluierung und Nutzung des Potenzials erfordert, hat die Deutsche Forschungsgemeinschaft ein Schwerpunktprogramm zur Förderung wissenschaftlicher Projekte in diesem Gebiet ins Leben gerufen. Drei übergreifende und untereinander vielfältig verknüpfte Felder der Vektor-Wirt-Interaktion verbinden die Mitglieder dieses deutschlandweiten Verbunds:
(1) Rezeptor- und Postrezeptor-Restriktion des viralen und nicht-viralen Gentransfers ("Zelleintritt");
(2) Episomale Persistenz und chromosomale Insertion von Transgenen ("Kernwechselwirkung");
(3) Zelluläre (Differenzierung und Phylogenese) und Milieu-Abhängigkeit der Insertionsmutagenese und klonalen Kinetik genmodifizierter Zellen ("Zellschicksal").
Der Blick liegt auf hämatologischen und lymphatischen Zellen, da diese gegenwärtig das am weitesten fortgeschrittene Ziel klinischer Prüfungen sind. Das Schwerpunktprogramm kombiniert Expertise in grundlegender und klinischer Hämatologie mit molekularer Virologie und Zellbiologie.
Bioinformatik ist ein integraler Bestandteil des Schwerpunktprogramms, um klonalen Wettbewerb nach genetischen Interventionen zu modellieren und multizentrische Datenbanken von Genvektor-Insertionsprofilen und der Klonalität genmodifizierter Zellen zu erstellen. Das Schwerpunktprogramm schafft so ein perfektes Forum für fokussierte und multidisziplinäre Wege zur Aufklärung der Mechanismen der Transgenübertragung und -persistenz. Dies führt zu notwendigen Einsichten in grundlegende Mechanismen der Vektor-Wirt-Interaktion und klonalen Kompetition im Organismus. So sollen die kompetitive Technologieentwicklung gefördert und das Risiko wissenschaftlicher und klinischer Anwendungen des Gentransfers vorhersagbar werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme

Projekte

• Assessing and improving the safety profile of Sleeping Beauty transposon-mediated gene transfer in human cells (Antragsteller Ivics, Zoltan )
• Avoiding MDS/AML in genetic therapy for FA with complex retroviral vectors (Antragsteller Hanenberg, Helmut )
• Characterization and Manipulation of Foamy Virus Vector Entry (Antragsteller Lindemann, Dirk )
• Coordinating central project of Priority Programme 1230 "Mechanisms of Gene Vector Entry and Persistence" (Antragsteller Baum, Christopher )
• Development of a non-viral episomal vector system enabling tissue-specific replication (Antragsteller Baiker, Armin )
• Development of sensitive and unbiased integration site analyses to comprehensivly assess biosafety and efficiency of innovative vectors (Antragsteller Schmidt, Ph.D., Manfred )
• Do retroviral vector insertions influence the fate of terminally differentiated cells such as T lymphocytes by insertional mutagenesis? (Antragsteller Fehse, Boris )
• Ein lentiviraler Vektor für die Transduktion von G0-arretierten Zellen. Analyse genetischer Determinanten (Antragsteller Cichutek, Klaus )
• Einfluss der T-Zell-Rezeptor-Diversität auf die Manifestation von T-Zell-Lymphomen/Leukämien im Mausmodel (Antragsteller Hansmann, Martin-Leo )
• Epigenetik von Vektor-Chromatin Interaktionen (Antragsteller Grez, Manuel )
• Extrachromosomal plasmids and conditionally regulated gene vectors (Antragsteller Hammerschmidt, Wolfgang )
• Fate of plasmid DNA in host cells after bacteria-mediated gene transfer (Antragsteller Weiß, Siegfried )
• Generation of improved viral hybrid-vectors for stable transduction of mammalian cells (Antragstellerin Ehrhardt, Ph.D., Anja )
• Humanized models to assess the genotoxicity of viral vectors in the context of hematopoietic stem cell expansion and in vivo selection (Antragsteller Moritz, Thomas )
• Improvement and application of a non-viral episome for mammalian cells (Antragsteller Lipps, Hans Joachim )
• Influence of nuclear architecture on gene vector persistence and expression (Antragsteller Dietzel, Steffen )
• Kontrolle der epigenetischen Inaktivierung von Transgenen (Antragsteller Leonhardt, Heinrich )
• Mathematical modeling of individual clone dynamics for genetically modified stem cells within the hematopoietic system (Antragsteller Röder, Ingo )
• Oberflächenengineering lentiviraler Vektoren zum selektiven Zelleintritt in ruhende Zellen des hämatopoetischen Systems (Antragsteller Buchholz, Christian )
• Receptor-targeting and intracellular disassembly of gene vectors (Antragsteller Ogris, Manfred )
• Structure-function relationships of AAV capsids in post entry trafficking ans gene transfer (Antragsteller Kleinschmidt, Jürgen )
• Therapeutic gene targeting in human CD34+ cells. (Antragsteller Cathomen, Toni )
• Therapeutisches Potenzial und Risikoanalyse von T-Zellrezeptor genmodifizierten Knochenmark-Stammzellen für die adoptive T-Zelltherapie (Antragsteller Uckert, Wolfgang )
• Zelleintritt und intrazelluläre Prozessierung von rAAV targeting Vektoren und ihrer Genome im lympho-hämatopoetischen System (Antragstellerin Büning, Hildegard )
• Zielzellen insertioneller Transformation in der Hämatopoese (Antragsteller Baum, Christopher )
• Zytokin-vermitteltes Targeting von Adenovirusvektoren zur effizienten Transduktion hematopoietischer Zellen (Antragsteller Kreppel, Florian )

• Sprecher: Professor Dr. Christopher Baum