Ein alternativer Signalweg für die verlängerte Fibrinolyse bei Patienten mit Diabetes mellitus: die Rolle von Komplement C3
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Patienten mit Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) haben ein deutlich erhöhtes Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden und daran zu versterben. Ein Grund hierfür ist eine Veränderung der Zusammensetzung der Blutgerinnsel, die sich in den Herzkranzgefäßen bilden. Diese sind bei Diabetikern deutlich dichter, haben dünnere Fasern und sind schwieriger aufzulösen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Komplement C3, ein Protein, das sich im Blut findet und vor allem für die Infektabwehr verantwortlich ist in diesem Blutgerinnsel nachgewiesen werden kann und die Eigenschaften der Blutgerinnsel negativ beeinflusst. Bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten wie zum Beispiel Diabetikern oder Patienten mit chronischer Nierenerkrankung liegen die Spiegeln von Komplement C3 im Blut deutlich höher. In einer großen Kohorte mit Patienten mit Typ 2 Diabetes konnten wir zeigen, dass Komplement C3 mit einer verlängerten Auflösung der Blutgerinnsel assoziiert ist und einen ähnlich guten prädiktiven Wert wie Plasminogen Aktivator Inhibitor (PAI)-1 besaß. Dies ist insbesondere interessant, da PAI-1 bisher immer als der klassische Hemmer der Auflösung von Blutgerinnseln betrachtet wurde. Im vorliegenden Projekt konnten wir zudem zeigen wie Komplement C3 an Fibrin, das Protein welches das Grundgerüst für Blutgerinnsel bildet, bindet und dass sich diese Bindung durch neuartige Peptide modellieren lässt. Diese Modulation führte dazu, dass die Eigenschaften der Blutgerinnsel wieder besser wurden und gesunden Individuen glichen. Die Blutgerinnung als auch die Infektabwehr werden in vielen physiologischen Zuständen, zum Beispiel bei einer Wunde, gleichzeitig aktiviert um den Körper zu schützen. Daher gingen wir in diesem Projekt zu dem der Hypothese nach, dass eine Aktivierung des Komplementsystems für die Veränderungen der Blutgerinnsel verantwortlich ist. Hier konnten wir zeigen, dass eine Aktivierung des Komplementsystems zu deutlich dichteren Blutgerinnseln führt, die sich schlechter auflösen lassen. Eine Hemmung des Komplementsystems auf Höhe der zentralen Komplementkomponenten C3 und C5 konnte diese negativen Effekte komplett aufheben. Weitere Studien sind notwendig um die zugrunde liegende molekulare Interaktion zu klären. Neben der Rolle von Komplement C3 untersuchten wir zudem die Fibrin Gerinnseleigenschaften bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und konnten zeigen, dass dialysepflichtige Patienten mit dichteren Fibrin Gerinnsel eine höhere Sterblichkeit aufweisen. Dies verdeutlicht einmal mehr die Notwendigkeit von neuen Behandlungsoptionen, um das prothrombotischen Risiko dieser Patienten zu senken. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die beiden lebensnotwendigen Systeme nämlich die Blutgerinnung und das Komplementsystem zur Infekt Abwehr eng miteinander verbunden sind und eine Aktivierung des Komplementsystems zu dichteren Fibrin Gerinnsel mit einer längeren Lysezeit führt. Physiologisch scheint dies insbesondere bei Wunden in unserer Entwicklung wichtig gewesen zu sein. Bei unseren kardiovaskulären Hochrisiko Kollektiven wie zum Beispiel Patienten mit Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung, bei denen das Komplementsystem dauerhaft aktiviert vorliegt, führt dies jedoch zu einem prothrombotischen Phänotyp, der mit einem schlechteren Überleben assoziiert ist. Weitere Studien sind notwendig, um hierfür langfristig medikamentöse Ansätze zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos zu finden, ohne dabei die Immunabwehr negativ zu beeinflussen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Hypofibrinolysis in type 2 diabetes: the role of the inflammatory pathway and complement C3. Diabetologia. 2014 Aug;57(8):1737-41
Hess K, Alzahrani SH, Price JF, Strachan MW, Oxley N, King R, Gamlen T, Schroeder V, Baxter PD, Ajjan RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-014-3267-z) - Clot Structure: A Potent Mortality Risk Factor in Patients on Hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2017 May;28(5):1622-1630
Schuett K, Savvaidis A, Maxeiner S, Lysaja K, Jankowski V, Schirmer SH, Dimkovic N, Boor P, Kaesler N, Dekker FW, Floege J, Marx N, Schlieper G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1681/ASN.2016030336)
