Einfluss von gastrointestinalen Hormonen und metabolisch aktivem braunen Fettgewebe auf den Energiehaushalt nach bariatrischer Operation im Kleintiermodell.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die bariatrische/metabolische Chirurgie ist derzeit der ‚Goldstandard‘ zur Behandlung der morbiden Adipositas und die effektivste Therapiemodalität zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus. Die genaue Wirkungsweise bariatrischer/metabolischerintestinaler Bypass-Verfahrenwie dem Magen-bypass auf den Energiehaushalt ist hingegen noch unzureichend verstanden. Im Magenbypass Rattenmodel konnte gezeigt werden, dass es im Gegensatz zur diätetischen Gewichtsreduktion nicht zur physiologischen Verminderung des Energie-Grundumsatzes, sondern im Gegenteil zu einer Erhöhung des Grundumsatzes kommt. Mit Hilfe von in der Ratte etablierten intestinalen Bypass-Verfahren wurden Studien durchgeführt, um eine mögliche Induktion des Braunen Fettgewebes, dem Haupteffektor Organ der Thermogenese, als Ursache für die beschriebene Erhöhung des Grundumsatzes nach Magenbypass zu untersuchen.Eine vermehrte Aktivierung des braunen Fettgewebes nach Magenbypass konnte weder nach diätetischer noch nach supraphysiologischer pharmakologischer Stimulation gemessen werden. Mögliche Erklärungen für die Erhöhung des Grundumsatzes wären weiterhin die beobachtete massive Hypertrophie der Dünndarmwand, ein vermehrter Proteinkatabolismus (Energieverlust über den Harnstoffzyklus), oder eine veränderten Nahrungsfermentierung durch die beschriebene Änderung des intestinalen Mikrobioms nach Magenbypass. Weiterhin konnte erstmalig ein mikrochirurgisch anspruchsvolles Roux-en-Magenbypass Model mit anatomisch adäquaten Proportionen in der Maus erfolgreich etabliert werden. In diesem Model konnten des Weiteren von der Nahrungsaufnahme und dem Körpergewicht unabhängige Veränderungen von Stoffwechselzwischenprodukten und Mikrobiom-Wirt Co-Metaboliten nachgewiesen werden, was eine profunde Veränderung des intestinalen Mikrobioms nach Magenbypass Chirurgie in der Maus nahe legt. Mit diesem Model können in Zukunft mechanistische Studien an genetisch veränderten Tieren durchgeführt werden, um die physiologischen Veränderungen nach Magenbypass weiter zu untersuchen. Die etablierten bariatrischen Tiermodelle wurden für Studien zur Evaluation einer möglichen Änderung der Nahrungspräferenz nach intestinaler Bypasschirurgieeingesetzt. In den durchgeführten Nahrungspräferenztests war eine profunde Änderung derNahrungsaufnahme hin zu weniger energiedichten Speisen nach Magenbypass zu detektieren. Diese Beobachtungen waren im Kurz- und Langzeitverlauf, in unterschiedlichen Rattenstämmen, unabhängig von präoperativen Nahrungs-gewohnheiten und bei Darreichung von Diäten unterschiedlicher Konsistenz robust nachweisbar und sind damit eine gute Grundlage zur Weiterführung mechanistischer Studien. Zusätzlich wurden unterschiedliche bariatrisch/metabolische intestinale Bypass-Verfahren hinsichtlich ihrer antidiabetischen Potenz in einem genetisch determinierten diabetischen Rattenmodel untersucht. Demnach können intestinale Bypass-Verfahren, die gleichzeitig zu einer Verminderung des Gewichtes und der Nahrungsaufnahme führen (Magenbypass) einen vorliegendenTyp 2 Diabetes suffizient behandeln bzw. dessen Entstehung verhindern. Hingegen ist der antidiabetische Effekt derDuodenojejunalen Exklusion, die keinerlei Einfluss auf das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme hatte, weit weniger ausgeprägt. Nach Duodenojejunaler Exklusion zeigte sich zwar eine signifikante Verbesserung der Insulinantwort, jedoch eine nur mäßige Verbesserung der diabetogenen Stoffwechsellage. Man könnte schlussfolgern, dass durch den Bypass von oralen Dünndarmanteilen zwar eine Verbesserung der Insulinantwort, nicht aber der Insulinresistenz erreicht wird. Ein möglicher Faktor zur verstärkten Inkretin Freisetzung (enterale Hormone, die zu einer verbesserten Insulinantwort führen) und damit einer Verbesserung der Insulinantwort nach intestinaler Bypasschirurgie ist eine erhöhte Konzentration intestinaler Gallensäuren. Sowohl nach Magenbypass wie auch nach Duodenojejunaler Exklusion konnte eine Erhöhung des Gallensäuren-Spiegel im Serum gemessen werden, was als indirekter Hinweis auf eine erhöhte Konzentration von intestinalen Gallensäuren zu werten ist. Die Rolle des veränderten Galleflusses nach intestinaler Bypasschirurgie werden in einem durch das Interdisziplinäre Zentrum für klinische Forschung, Würzburg bereits geförderten Projektunter Fortführung der exzellenten internationalen Kooperationen weiter untersucht werden. Zusätzlich wurde ein interdisziplinäres basiswissenschaftliches Projekt zum Einfluss der metabolischen Chirurgie auf kardiovaskuläre Erkrankungen im Kleintier innerhalb des Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrums Herzinsuffizienz Uniklinik Würzburg - IFB charakterisiert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Lessons learned from gastric bypass surgery in rats. Obesity facts 4 Supp, 3-12
Seyfried F, le Roux CW, Bueter M
- Effect of Bariatric Surgery Induced Weight Loss on Renal-, Systemic Inflammation and Blood Pressure: A 12-Month Prospective Study. Surg Obes Relat Dis [Epub ahead of print]
Fenske WK, Dubb S, Bueter M, Seyfried F, Patel K, Tam F, Frankel F, le Roux, CW
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.soard.2012.03.009) - Gastric bypass in Mice – surgical technique and characterisation Obes. Surg. 7, 1117-25
Seyfried F, Lanoo M, Gsell W, …, le Roux CW
- Increased energy expenditure in gastric bypass rats is not caused by activated brown adipose tissue Obesity facts 3, 349-58
Hankir M, Bueter M, …, Seyfried F, …, le Roux CW
- Roux-en-Y gastric bypass operation in rats. J. of vis. exp. 64, e3940
Bueter M, Abegg K, Seyfried F, Lutz TA, le Roux CW
- Urinary phenotyping indicates weight loss-independent metabolic effects of Roux-en-Y Gastric Bypass in mice. Journal of Proteome Research [Epub ahead of print]
Seyfried F, Li JV, Miras AD, Lannoo M, Fenske W, Nicholson JK, le Roux CW, Holmes E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/pr300909v)
