Enantioselektive Synthese verbesserter und vereinfachter Spartein-Ersatzstoffe und deren Anwendung in bekannten und neuen asymmetrischen Transformationen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Chirale Bispidine wie das natürliche Alkaloid (–)-Spartein sind die Liganden der Wahl in einer Reihe asymmetrischer Transformationen. Ein rationales Ligandendesign, eine essentielle Grundlage für einen weiteren Ausbau der Bispidin-Chemie, war bislang kaum möglich, da alle natürlichen Bispidine nur eingeschränkt modifizierbar sind und flexible totalsynthetische Zugangsrouten fehlen. Im Rahmen dieses Projekts entwickelten wir einen partialsynthetischen Zugang zu verschiedenen Piperidin-anellierten Bispidinen sowie erstmals eine breit anwendbare Totalsynthese für artifizielle Bispidine, die eine Einführung von Substituenten oder anellierten Ringen an einem chiralen Bispidinkern auf später Stufe erlaubt. Zwar wurden mit den neuen Derivaten in den Standardreaktionen für chirale Bispidine keine verbesserten asymmetrischen Induktionen erreicht, doch lieferte eines der Pyrrolidin-anellierten Bispidine bis zu 99% ee in enantioselektiven Henry-Reaktionen. Es ist damit das erste und bislang auch einzige Beispiel, in dem ein nicht-Naturstoff-abgeleitetes Bispidin einen signifikant besseren Stereotransfer erlaubt als alle bekannten Bispidine. Zum Hauptschwerpunkt diese Projekts entwickelten sich Studien zu 5-cis-substituierten Prolinaminen, die als strukturell vereinfachte, monocyclische Bispidin-Ersatzstoffe evaluiert wurden. Es wurden mehrere flexible und modulare Zugangsrouten zu dieser bislang noch wenig beachteten Substanzklasse erarbeitet. Das große Potential dieser Diamine als chirale Liganden in enantioselektiven Transformationen zeigte sich in Cu-katalysierten, oxidativen Biarylkupplungen (bis zu 87% ee), Boran-Reduktionen von Ketonen (bis zu 98% ee) und Henry-Reaktionen (36 Beispiele, 98.5–99.6% ee). Für letztere Reaktion ist unser Diamin-Kupferkomplex das aktuell beste Katalysatorsystem überhaupt. Untersuchungen zum Mechanismus dieser Reaktion lieferten eine Reihe überraschender Ergebnisse, wie z.B. eine Inhibition der aktiven Katalysatorspezies durch den eingesetzten Präkatalysator. Anwendungen der 5-cis-Prolinamine in der Naturstoffsynthese sind in Planung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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5-Substituted Derivatives of the Tricyclic (+)-Sparteine Surrogate in the Enantioselective Lithiation/Stannylation of an O-Alkyl Carbamate, Eur. J. Org. Chem. 2013, 7575–7582
M. Breuning, D. Hein
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(2S,5R)-2-Methylaminomethyl-1-methyl-5-phenylpyrrolidine, a chiral diamine ligand for copper(II)-catalysed Henry reactions with superb enantiocontrol, Chem. Commun. 2014, 50, 6623–6625
D. Scharnagel, F. Prause, J. Kaldun, R. G. Haase, M. Breuning
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Flexible and Modular Syntheses of Enantiopure 5-cis-Substituted Prolinamines from L-Pyroglutamic Acid, Synthesis 2015, 47, 575–586
F. Prause, J. Kaldun, B. Arensmeyer, B. Wennemann, B. Fröhlich, D. Scharnagel, M. Breuning
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In-depth structure–selectivity investigations on asymmetric, copper-catalyzed oxidative biaryl coupling in the presence of 5-cis-substituted prolinamines, Catal. Sci. Technol. 2015, 5, 2215–2226
F. Prause, B. Arensmeyer, B. Fröhlich, M. Breuning
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The First Modular Route to Core-Chiral Bispidine Ligands and Their Application in Enantioselective Copper(II)-Catalyzed Henry Reactions, Chem. Eur. J. 2015, 21, 12488–12500
D. Scharnagel, A. Müller, F. Prause, M. Eck, J. Goller, W. Milius, M. Breuning
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Enantioselective borane reduction of ketones catalyzed by tricyclic 1,3,2-oxazaborolidines, Tet. Lett. 2016, 57, 2492–2495
J. Kaldun, A. Krimalowski, M. Breuning
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Evaluation of 5-cis-Substituted Prolinamines as Ligands in Enantioselective, Copper-Catalyzed Henry Reactions; ChemCatChem. 2016, 8, 1846–1856
J. Kaldun, F. Prause, D. Scharnagel, F. Freitag, M. Breuning
