Expression und Funktion des Prostaglandintransporters OATP2A1 im humanen Magen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Prostaglandine (z.B. PGE2) spielen bei zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen eine sehr wichtige Rolle. So vermittelt z.B. PGE2 seine intrazellulären Effekte über vier membranständige Rezeptoren (EP1-EP4). Ein weiteres im Prostaglandinstoffwechsel wichtiges Protein stellt der Prostaglandintransporter OATP2A1 dar, der Prostaglandine wie z.B. PGE2 von ihrem Wirkort dem Extrazellulärraum ins Zytosol transportiert. Bisher gab es keine Daten die zeigten, dass OATP2A1 durch eine Koexpression mit den EP-Rezeptoren die molekularen Effekte von Prostaglandinen beeinflussen kann. Dies konnte sowohl in einer Nicht-Karzinomzelllinie (HEK293) als auch in der Magenkarzinomzelllinie AGS nachgewiesen werden. Dabei konnte ein Einfluss von OATP2A1 auf verschiedene molekulare Endpunkte wie z.B. cAMP-Produktion, Zellzyklusphasen, IL-8 und HIF1-α Synthese nachgewiesen werden. Betrachtet man diese in-vitro gewonnenen Ergebnisse unter dem Aspekt, dass OATP2A1 und z.B. EP4 sowohl in nicht pathologischer Magenmukosa als auch in Magenkarzinomen co-exprimiert sind, wird die besondere Rolle von OATP2A1 für die Aufrechterhaltung und Integrität der Magenmukosa als auch für die Entwicklung und das Wachstum von Magenkarzinomen deutlich. Somit bekommt der Prostaglandintransporter OATP2A1 das Potential zukünftig ein diagnostischer und/oder prognostischer Marker beim Magenkarzinomen des Menschen zu werden. Zwei Erkenntnisse können im Rahmen dieses Projektes als „Überraschungen“ gewertet werden. Zu einen führte der Prostaglandintransporter OATP2A1 zu einer erhöhten zellulären Akkumulation des Flavonoids Quercetin. Diese Akkumulation war aber nicht durch den bekannten OATP2A1-Inhibitor Diclofenac oder durch das Substrat PGE2 hemmbar. Somit bleibt offen, ob Quercetin ein Substrat von OATP2A1 ist. Dies zeigt aber auch, dass OATP2A1 in zusätzliche noch unbekannte transmembranäre Transportprozesse involviert sein könnte. Zum zweiten konnte nachgewiesen werden, dass der Prostaglandintransporter OATP2A1 die Sensitivität der Magenkarzinomzelllinie AGS gegenüber Irinotecan erhöhen kann. Die zugrundeliegenden Mechanismen für diesen Effekt sind noch nicht geklärt. Durch eine weitere Klärung dieser Mechanismen könnte der Prostaglandintransporter OATP2A1 zu einem prognostischen Marker bei der Chemotherapie von Magenkarzinomen mit Irinotecan werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Functional and structural relevance of conserved positively charged lysine residues in organic anion transporting polypeptide 1B3. Mol Pharmacol. 2011; 400-406
Mandery K, Sticht H, Bujok K, Schmidt I, Fahrmayr C, Balk B, Fromm MF, Glaeser H
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Importance of P-glycoprotein for drug-drug interactions. Handb Exp Pharmacol. 2011; 201: 285-297
Glaeser H.
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The Role of ABCC Family Members in the Disposition of Endogenous Compounds and Drugs in ‘The ABC Transporters of Human Physiology and Disease’, Herausgeber: Kenneth J Linton, I Barry Holland, World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd, 2011
Köng J, Fromm MF, Glaeser H
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Interaction of innovative small molecule drugs used for cancer therapy with drug transporters. Br J Pharmacol. 2012; 165: 345-362
Mandery K, Glaeser H, Fromm MF
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Organic anion transporting polypeptides and organic cation transporter 1 contribute to the cellular uptake of the flavonoid quercetin. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2014; 387: 883-891
Glaeser H, Bujok K, Schmidt I, Fromm MF, Mandery K
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Interplay between the prostaglandin transporter OATP2A1 and prostaglandin E2-mediated cellular effects. Cell Signal. 2015; 27: 663-672
Bujok K, Glaeser H, Schuh W, Rau TT, Schmidt I, Fromm MF, Mandery K.
