Die Bedeutung von HMGB1 in der Pathogenese der Herzmuskelentzündung und der dilatativen Kardiomyopathie
Final Report Abstract
Neusten Erkenntnissen zufolge scheint ein wesentlicher Pathomechanismus der Myokarditis die Autoimmunantwort auf kardiale Strukturen bzw. Proteine wie z.B. das Troponin I (TnI) zu sein. In dem hier angewandten TnI-induziertem Autoimmunmyokarditis Modell konnte gezeigt werden, dass das multifunktionale Protein High-Mobility-Group Box 1 und dessen spezifischer Rezeptor für „Advanced Glycation Endproducts“ (RAGE) in der Entwicklung der inflammatorischen Kardiomyopathie eine entscheidende Rolle spielt. Sowohl die Suppresion der HMGB1 Interaktion mit dem Rezeptor RAGE durch Glycyrrhizin bzw. durch die Applikation von anti-HMGB1 Antikörper als auch die genetische Defizienz des Rezeptors RAGE führten zur signifikanten Reduktion bis zur Aufhebung der Entzündung im Rahmen des inflammatorischen Kardiomyopathie Modells. Alleine durch die genetische Ausschaltung des Rezeptors RAGE wurde die Entwicklung einer Myokarditis verhindert. Die Herzen dieser Tiere waren trotz TnI-Immunisierung frei von Entzündungszellen bzw. profibrotischer Aktivität, was sich im Erhalt der normalen linksventrikulären Pumpfunktion bzw. der normalen kardialen Diameter wiederspiegelte. Demgegenüber stand die Beobachtung, dass die HMGB1-Überexpression im Herzen alleine, ungeachtet des Rezeptors RAGE, eine ausgeprägte Entzündungsreaktion im Myokard auslöste, die ähnliche Ausmaße annahmen, wie bei den TnI-immunisierten Tieren. Ein Erklärungsansatz hierfür könnte die Beteiligung der Toll like Rezeptoren durch HMGB1 sein, was in höherer Konzentration, RAGE unabhängig, die inflammatorischen Kardiomyopathie induziert. Deshalb stellt die Blockade der HMGB1–RAGE Interaktion einen neuen innovativen therapeutischen Ansatz in der Myokarditis dar.
Publications
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Anna Bangert, Martin Andrassy, Anna-Maria Müller, Christian H. Volz, Mariella Bockstahler, Andrea Fischer, Christoph Leib, Stefan Göser, Sevil Korkmaz-Icöz, Stefan Zittrich, Andreas Jungmann, Felix Lasitschka, Gabriele Pfitzer, Oliver Müller, Hugo A. Katu
(See online at https://doi.org/10.1073/pnas.1522288113)
