Die Bedeutung von HMGB1 in der Pathogenese der Herzmuskelentzündung und der dilatativen Kardiomyopathie

• Antragsteller: Dr. Martin Andrassy
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 166397389

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Neusten Erkenntnissen zufolge scheint ein wesentlicher Pathomechanismus der Myokarditis die Autoimmunantwort auf kardiale Strukturen bzw. Proteine wie z.B. das Troponin I (TnI) zu sein. In dem hier angewandten TnI-induziertem Autoimmunmyokarditis Modell konnte gezeigt werden, dass das multifunktionale Protein High-Mobility-Group Box 1 und dessen spezifischer Rezeptor für „Advanced Glycation Endproducts“ (RAGE) in der Entwicklung der inflammatorischen Kardiomyopathie eine entscheidende Rolle spielt. Sowohl die Suppresion der HMGB1 Interaktion mit dem Rezeptor RAGE durch Glycyrrhizin bzw. durch die Applikation von anti-HMGB1 Antikörper als auch die genetische Defizienz des Rezeptors RAGE führten zur signifikanten Reduktion bis zur Aufhebung der Entzündung im Rahmen des inflammatorischen Kardiomyopathie Modells. Alleine durch die genetische Ausschaltung des Rezeptors RAGE wurde die Entwicklung einer Myokarditis verhindert. Die Herzen dieser Tiere waren trotz TnI-Immunisierung frei von Entzündungszellen bzw. profibrotischer Aktivität, was sich im Erhalt der normalen linksventrikulären Pumpfunktion bzw. der normalen kardialen Diameter wiederspiegelte. Demgegenüber stand die Beobachtung, dass die HMGB1-Überexpression im Herzen alleine, ungeachtet des Rezeptors RAGE, eine ausgeprägte Entzündungsreaktion im Myokard auslöste, die ähnliche Ausmaße annahmen, wie bei den TnI-immunisierten Tieren. Ein Erklärungsansatz hierfür könnte die Beteiligung der Toll like Rezeptoren durch HMGB1 sein, was in höherer Konzentration, RAGE unabhängig, die inflammatorischen Kardiomyopathie induziert. Deshalb stellt die Blockade der HMGB1–RAGE Interaktion einen neuen innovativen therapeutischen Ansatz in der Myokarditis dar.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• HMGB1: the missing link between diabetes mellitus and heart failure. Basic Res Cardiol. 2010; 105: 805-20. Epub 2010 Aug.
  Volz HC, Seidel C, Laohachewin D, Kaya Z, Müller OJ, Pleger ST, Lasitschka F, Bianchi ME, Remppis A, Bierhaus A, Katus HA, Andrassy M
  
• HMGB1 as a predictor of infarct transmurality and functional recovery in patients with myocardial infarction. J Intern Med. 2011; 270:245-53. Epub 2011 Mar 28
  Andrassy M, Volz HC, Riedle N, Gitsioudis G, Seidel C, Laohachewin D, Zankl AR, Kaya Z, Bierhaus A, Giannitsis E, Katus HA, Korosoglou G
  
• HMGB1 is an independent predictor of death and heart transplantation in heart failure. Clin Res Cardiol. 2012; 101 427-35. Epub 2012
  Volz HC, Laohachewin D, Schellberg D, Wienbrandt AR, Nelles M, Zugck C, Kaya Z, Katus HA, Andrassy M
  
• HMGB1 is associated with atherosclerotic plaque composition and burden in patients with stable coronary artery disease. PLoS One. 2012; 7:e52081. Epub 2012 Dec 17. Erratum in: PLoS One. 2014; 9. Maack, Bjoern [added]
  Andrassy M, Volz HC, Maack B, Schuessler A, Gitsioudis G, Hofmann N, Laohachewin D, Wienbrandt AR, Kaya Z, Bierhaus A, Giannitsis E, Katus HA, Korosoglou G
  
• Critical role of RAGE and HMGB1 in inflammmatory heart disease. PNAS January 12, 2016 113 (2) E155-E164
  Anna Bangert, Martin Andrassy, Anna-Maria Müller, Christian H. Volz, Mariella Bockstahler, Andrea Fischer, Christoph Leib, Stefan Göser, Sevil Korkmaz-Icöz, Stefan Zittrich, Andreas Jungmann, Felix Lasitschka, Gabriele Pfitzer, Oliver Müller, Hugo A. Katu