NAD+-abhängige Transferasen und deren Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Aktories; Professor Dr. Manfred Jung; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 165090363

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In einem Kooperationsprojekt aus den Bereichen strukturbasierte Wirkstoffentwicklung und Pharmakologie/Toxikologie wurden neue Hemmstoffe für ADP-ribosylierende Enzyme identifiziert und optimiert. Dazu wurden zunächst für verschiedene bakterielle ADP-Ribosyltransferasen und NAD+-abhängige Protein-Desacetylasen (Sirtuine) neue Screeningassays entwickelt und optimiert. Weiterhin wurden mittels cheminformatischer Methoden die Bindungstaschen dieser Enzyme analysiert und mittels virtuellem Screening Hemmstoffkandidaten identifiziert. Diese und weitere Substanzen aus fokussierten Wirkstoffbanken wurden dann in den neuen und etablierten Hemmstofftests In-vitro getestet. Es wurden einige Hits für bakterielle ADP-Ribosyltransferasen und vor allem die Sirtuine Sirt2 und 5 identifiziert. Für Sirt5 konnten wir die ersten beschriebenen niedermolekularen Inhibitoren publizieren. Leitstrukturen, z.B. aus dem Bereich der Thiobarbiturate, wurden durch Synthese variiert und hinsichtlich der Hemmung optimiert. Es wurden allerdings keine Substanzen mit ausgesprochen protektiver Wirkung gegen eine Vergiftung mit bakteriellen Toxinen in zellulären Modellen identifiziert. Hier ist offenbar ein Eingriff in andere pathophysiologische Schritte des komplexen Vergiftungsprozesses durch bakterielle Proteintoxine wie Rezeptorbindung und Toxin-Translokation erfolgreicher. Für künftige Arbeiten im Bereich Wirkstoffforschung würden wir uns daher auf den Bereich der Sirtuine fokussieren. Die kürzlich in unserer Gruppe erhaltenen Proteinstrukturen von Sirt2 und Sirt3 werden der rationalen Optimierung von Wirkpotenz und Selektivität von Sirtuin-Inhibitoren noch einmal einen sehr starken Schub geben.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Identification of Tri- and Tetracyclic Pyrimidinediones as Novel Sirtuin Inhibitors. ChemMedChem. 5 (2010) 674-677
  D. Rotili, A. Mai, D. Tarantino, V. Carafa, E. Lara, S. Meade, G. Botta, A. Nebbioso, J. Schemies, M. Jung, A. G. Kazantsev, M. Esteller, M. F. Fraga, L. Altucci
  
• Inhibitors to understand molecular mechanisms of NAD+ dependent deacetylases (sirtuins). Biochim. Biophys. Acta Gene Regulatory Mechanisms, 1799 (2010) 726-739
  M. R. Lawson, U. Uciechowska, J. Schemies, T. Rumpf, M. Jung, W. Sippl
  
• A two-step synthesis of novel, bioactive derivatives of the ubiquitous cofactor NAD. J. Med. Chem. 54 (2011) 3492–3499
  T. Pesnot, J. Kempter, J. Schemies, G. Pergolizzi, U. Uciechowska, T. Rumpf, W. Sippl, M. Jung, G. K. Wagner
  
• Computer- and structure-based lead design for epigenetic targets. Bioorg. Med. Chem. 19 (2011) 3605-3615
  R. Heinke, L. Carlino, S. Kannan, M. Jung, W. Sippl
  
• From cosubstrate similarity to inhibitor diversity - inhibitors of ADP-ribosyltransferases from kinase inhibitor screening. Mol. Biosystems 7 (2011) 799-808
  T. Jank, C. Schwan, W. Sippl, K. Aktories, M. Jung
  
• Benzodeazaoxaflavins as Potent Sirtuin Inhibitors with Antiproliferative Properties in Cancer Stem Cells. J. Med. Chem. 55 (2012) 8193-8197
  D. Rotili, D. Tarantino, V. Carafa, C. Paolini, J. Schemies, M. Jung, G. Botta, S. Di Maro, E. Novellino, C. Steinkuhler, R. De Maria, P. Gallinari, L. Altucci, A. Mai
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jm301115r)
• Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobarbiturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2. Med. Chem. Comm. 3 (2012) 167-73
  U. Uciechowska, J. Schemies, M. Scharfe, M. Lawson, K. Wichapong, M. Jung, W. Sippl
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1039/c1md00214g)
• Current trends in epigenetic drug discovery. Future Med. Chem. 4 (2012), 2029-37
  D. A. Stolfa, O. Einsle, W. Sippl, M. Jung
  (Siehe online unter https://doi.org/10.4155/FMC.12.144)
• Inhibitors of the NAD+-Dependent Protein Desuccinylase and Demalonylase Sirt5. ACS Med. Chem. Lett. 3 (2012) 1050–1053
  B. Maurer, T. Rumpf, M. Scharfe, D. A. Stolfa, M. L. Schmitt, W. He, E. Verdin, W. Sippl, M. Jung
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1021/ml3002709)