Regulation der Migration von dendritischen Zellen durch das dermale Gewebemicroenvironment
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das vorliegende Projekt hat bestätigt, dass Signale aus dem dermalen Microenvironment und hier speziell aus Fibroblasten eine entscheidende Rolle bei der Regulation von DC-Funktionen spielen. Aktivierte DC stimulieren über TNFa/IL-1b Fibroblasten. Diese aktivierten Fibroblasten steigern über die Sekretion von IL-6, MMP-1 bzw. PGE2 die migratorische Kapazität der DC durch eine basalmembran-ähnliche extrazelluläre Matrix bzw. eine Kollagen I Matrix. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass aktivierte DC über die Sekretion von TNFα/IL-1β die Sekretion von PGE2 aus Fibroblasten stimulieren. PGE2 erhöht die IL23 und IL-12 Sekretion aus den DC, was letztendlich zu einer verstärkten TH1/TH17 vermittelten Immunantwort führt. Das Arbeitsprogramm wurde komplett abgearbeitet und die zentralen Fragestellungen beantwortet. Im Rahmen der Arbeiten ergaben sich neue Aspekte, die im Rahmen von separaten Forschungsprojekten weiter bearbeitet werden sollen. Im Einzelnen: Wir konnten zeigen, dass Fibroblasten auch für Differenzierung/Polarisierung von Makrophagen eine zentrale Rolle spielen. Dieser Aspekt soll weiter bearbeitet werden. Dabei interessiert insbesondere die Frage über welche Mechanismen Fibroblasten die Differenzierung/Polarisierung von Makrophagen kontrollieren und welche Auswirkungen dies für die Kontrolle der kutanen Wundheilung hat. Ferner wiesen wir nach, dass nicht nur Fibroblasten als Bestandteil des dermalen Microenvironment eine zentrale Rolle in der Regulation von Immunzellen spielen. Hier können wir zeigen, dass das subkutane Fettgewebe als ein weiterer Bestandteil des dermalen Microenvironment eine kritische Rolle in der Kontrolle von Entzündungsreaktionen spielt. Die Mechanismen sollen in einer weiteren Förderphase des SFB 1052-B5 aufgeklärt werden. Zusammenfassend belegen unsere Daten, dass das dermale Microenvironment in die Kontrolle der Regulation einer kutanen Entzündung/Immunantwort involviert ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Human fibroblasts support the expansion of IL-17-producing T cells via up-regulation of IL-23 production by dendritic cells. Blood 2010, 116:1715-1725
Schirmer C, Klein C, von BM, Simon JC, and Saalbach A
- Anti-inflammatory effects of extracellular cyclosporins are exclusively mediated by CD147. J Med Chem 2013, 56:7302-7311
Malesevic M, Gutknecht D, Prell E, Klein C, Schumann M, Nowak RA, Simon JC, Schiene-Fischer C, and Saalbach A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1021/jm4007577) - Fibroblasts support migration of monocyte-derived dendritic cells by secretion of PGE and MMP-1. Exp Dermatol, 2015
Saalbach A, Janik T, Busch M, Herbert D, Anderegg U, and Simon JC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/exd.12722)
