Charakterisierung der Makrophagen-Alterung: Rolle des Glucocoticoid-induzierten Leucin-Zipper Proteins GILZ

• Antragstellerin: Professorin Dr. Alexandra K. Kiemer
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Immunologie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 163639620

Alterungsprozesse zeichnen sich u.a. durch chronische Entzündungsprozesse aus. An diesen dauerhaften Entzündungen sind Makrophagen als Zellen der angeborenen Immunantwort wesentlich beteiligt.In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das Protein GILZ (Glucocorticoid-induzierter Leucin Zipper) die Aktivierung von Maus-Makrophagen aus jungen Tieren reguliert: durch eine akute Abnahme der GILZ-Spiegel wird die Abwehrbereitschaft der Makrophagen gesteigert. Andererseits tragen hohe GILZ-Spiegel dazu bei, Entzündungsprozesse aufzulösen und den Ruhezustand und wiederherzustellen.In Immunzellen gealterter Mäuse beobachteten wir eine Abnahme von GILZ, die mit einer gesteigerten Entzündungsantwort einherging. Gleichzeitig konnten wir zeigen, dass entzündliche Prozesse wie auch die An- oder Abwesenheit von Makrophagen in Geweben epigenetische Veränderungen zur Folge haben. Epigenetische Veränderungen werden zunehmend als wichtiges Charaktistikum für Alterungsprozesse angesehen.Daraus leiten wir folgende Hypothesen ab, die im Rahmen dieses Projektes überprüft werden sollen:(I) Chronische Alters-abhängige Enzündungsreaktionen sind durch verminderte GILZ-Spiegel begründet. Diese verhindern, dass Entzündungsprozesse beendet werden, wie dies normalerweise durch Toleranz-Phänomene erfolgt.(II) Die Alters-abhängige Abnahme der GILZ-Spiegel wird durch Veränderungen im Glucocorticoid-Metabolismus ausgelöst.(III) Makrophagen zeigen selbst Alterungserscheinungen und fördern den Alterungsprozess der Gewebe, in denen sie lokalisiert sind.Die Hypothesen werden durch Zellkulturuntersuchungen, Maus-Experimente sowie Untersuchungen an menschlichen Lungen-Makrophagen überprüft. Erstmals soll im Rahmen dieses Projektes das epigenetische Altern von Makrophagen aus Mensch und Maus mittels next generation sequencing Verfahren charakterisiert werden.Das Projekt wird grundlegende Erkenntnisse zu Alterungsprozessen von Makrophagen liefern und wie diese zum Altern des gesamten Organismus beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen