Immunfunktionen pulmonaler CCR2+ T-Zellen und ihre Bedeutung für die Therapie interstitieller Lungenerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Interstitielle Lungenerkrankungen (ILE) sind schwere, chronische Entzündungen des Lungenparenchyms, mit häufig fatalem Verlauf. Es wurde postuliert, dass das Monozytenchemotaktische Protein 1 (CCL2) und sein Rezeptor CCR2 an der Pathophysiologie von ILE beteiligt sind. Deshalb wurden präklinisch Ansätze zur Blockade der CCL2-CCR2-Achse entwickelt. Klinische Studien konnten dagegen keinen Vorteil nachweisen. CCR2 ist jedoch auf vielen Zellpopulationen exprimiert, deren Funktion im Einzelnen noch nicht geklärt ist. Daher wurde im vorliegenden Antrag die Hypothese aufgestellt, dass eine völlige Elimination des CCL2-CCR2 Signaltransduktionsweges auch Zellen eliminiert, die möglicherweise protektive Funktionen bzgl. der Lungenfibrose ausüben. Dabei wurde auf CCR2+CD4+ T-Zellen fokussiert, da bereits Hinweise auf eine immunregulatorische Funktion dieser Zellen bei rheumatoider Arthritis vorlagen. Wie im Antrag vorgesehen, wurden die Fragestellungen in einem translationalen Ansatz bearbeitet. Dabei konnten die Haupthypothesen A und C des Antrags bestätigt werden, Es wurden klare Hinweise erarbeitet, dass CCR2+CD4+ T-Zellen während der Fibroseentstehung vermehrt in der Lunge vorkommen, einen distinkten Phänotyp aufweisen und – zumindest im Tiermodell - immunsuppressive Funktion ausüben. Darüber hinaus attenuierte der adoptive Transfer dieser Zellen die Entstehung der bleomycininduzierten Fibrose und verbesserte die Lungenfunktion. Dies kann als Hinweis gewertet werden, dass eine komplette Blockade der CCL2-CCR2-Achse auch solche Zellpopulation eliminiert, die den Krankheitsverlauf günstig beeinflussen. Damit ergab sich kein klarer Hinweis auf einen Verlust regulatorischer Eigenschaften CCR2+CD4+ T-Zellen bei interstitiellen Lungenerkrankungen (Hypothese B verworfen). In der vorliegenden Arbeit wurde der adoptiver Transfer zwar nach Bleomycingabe durchgeführt, aber dennoch in einem frühen Stadium der Krankheitsentstehung. In künftigen Arbeiten muss daher geklärt werden, ob dieser Effekt auch bei einer späteren Gabe erreicht werden kann. In der Regel wird bei Patienten die Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung erst gestellt, wenn bereits erhebliche Veränderungen vorliegen. Allerdings verläuft der fibrotische Umbau nicht gleichmäßig über die Lunge verteilt ab, wie es mehr oder weniger für das Bleomycinmodell zutrifft. Daher wäre es möglich, dass eine gezielte zelluläre Therapie auch in der humanen Situation Vorteile bringt. Um dies zu prüfen, müssen künftige Untersuchungen daher u.a. aufschlüsseln welche Antigenspezifität CCR2+CD4+ T-Zellen besitzen, sowie die Funktion weiterer CCR2+ Zellpopulationen u.a. n Kokulturexperimenten mit TypII-Pneumocyten im Detail klären.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Isolation of Different Pulmonary Cell Types from The Mouse Lung. American Thoracic Society International Conference Denver CO; USA 13- 18. May 2011
K. Singer, M. Frankenberger, J. Callegari, M. Königshoff, O. Eickelberg, S. Krauss- Etschmann
- MicroRNA profiling of murine alveolar epithelial type II cells isolated by two different procedures. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 185, Meeting Abstracts, D76, 2012
K. Singer, J. Callegari, S. Dehmel, R. Imker, O. Eickelberg, M. Königshoff, S. Krauss- Etschmann
- MicroRNA profiling of murine alveolar epithelial type II cells. P3725. Eur Resp Soc, Annual Congress Vienna, Austria 2012
S. Dehmel, K. Singer, R. Imker, O. Eickelberg, M. Koenigshoff, S. Krauss-Etschmann
- Upregulation of pulmonary chemokine receptor 2 (CCR2) positive T cells and their chemokine receptors profile in bleomycin-induced lung fibrosis. American Thoracic Society, International Conference San Francisco, May 18-23, 2012, Abstract Number: 27664
Y. Yu, E. Brudy, R. Imker, C. Dalibor, O. Eickelberg, S. Krauss-Etschmann
- The role of CCR2+ CD4 T cells in lung fibrosis. AIR Symposium Fürstenfeldbruck 2013
Y. Yu., K. Milger, E. Brudy, M. Irmler,, A. Skapenko, M. Mayinger, M. Königshoff, S. Krauss- Etschmann
