Transkriptionale Regulation des Nervenwachstums in Entwicklung und Pathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen der Förderung durch das Emmy Noether-Programm konnten Ergebnisse meiner Arbeitsgruppe zu dem Verständnis beitragen, dass Genexpressionsprogramme, die durch den Transkriptionsfaktor SRF (Serum Response Faktor) reguliert werden, maßgebliche Funktionen in Nervenzellen übernehmen. SRF trägt zum Aufbau neuronaler Schaltkreise während der physiologischen Gehirnentwicklung bei, indem der das Auswachsen und die gezielte Verschaltung von mehreren Nervenfasern miteinander (die sog. axonale Wegfindung) beeinflusst. Dabei konnten wir auch eine Kommunikation zwischen dem aus Actin bestehenden neuronalen Zellgerüst und nukleärer Genexpression als zugrunde liegender Mechanismus für SRFs Zugang zu neuronalen Funktionen näher entschlüsseln. Neben physiologischen Funktionen bei der Gehirnentwicklung, zeigten Ergebnisse von Kollegen und unsere Arbeiten weiter, dass SRF mit diversen neuro-pathologischen Prozessen assoziiert ist. So konnten wir belegen, dass SRF die Regeneration durchtrennter Nervenfasern, wie am Beispiel der Läsion des Gesichtsnervs von Nagern untersucht, stimuliert. Dabei konnten wir auch einen neuartigen Zugriff von SRF auf regenerations-assoziierte Immunreaktionen erkennen. Überaschenderweise konnten unsere Forschungsarbeiten nicht nur eine Rolle von SRF auf neuronale Funktionen beschreiben. Zusätzlich können von SRF- regulierte Signalmoleküle (z.B. die Insulin-Signalgebung) ausgehend von Neuronen die Differenzierung benachbarter Zellen, wie die Myelinscheide bildenden Oligodendrozyten, beeinflussen. In der Tat führt der Verlust von SRF in Neuronen, wie wir anhand von Mausmodellen zeigen konnten, zu einer reduzierten Ausbildung der Myelinscheide. Zusammenfassend konnten unsere Ergebnisse zur Rolle von SRF im Nervensystem zu der Erkenntnis beitragen, dass SRF wie für andere Organe schon bekannt, wichtige physiologische Funktionen bei der Organentstehung übernimmt und das ein Funktionsverlust dieses Genregulators zu neuro-pathologischen Prozessen führt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Opposing gradients of Ephrin-As and EphA7 in the superior colliculus are essential for topographic mapping in the mammalian visual system. Neuron 2005 Jul 7;47(1):57-69
Rashid T, Upton AL, Blentic A, Ciossek T, Knöll B, Thompson ID, Drescher U
- Silencing of EphA3 through a novel cis interaction with ephrinA5. Nature Neuroscience 2006, Mar;9(3):322-30
Carvalho R , Beutler M , Marler KJM , Knöll B , Becker-Barroso E , Heintzmann R, Ng T, Drescher U
- SRF als target für neurodegenerative Erkrankungen. Internationale Patentanmeldung PCT/EP2006/009993
Knöll B, Nordheim A
- SRF controls neuronal circuit assembly in the hippocampus. Nature Neuroscience 2006 Feb; 9(2):195-204
Knöll B, Kretz O, Fiedler C, Alberti S, Schütz G, Frotscher M, Nordheim A
- Transcription Factors in the Nervous System - Development, Brain Function and Disease. Edited by Gerald Thiel. Viley VCH, Weinheim, 2006
Knöll B, Nordheim, A
- Stripe assay to examine axonal guidance and cell migration. Nature Protocols 2007 May;2(5):1216-1224
Knöll B, Weinl C, Nordheim A, Bonhoeffer F
- Axonale Lenkung im Gehirn oder wie kommen Nervenfasern an ihr Ziel? Berichtsband der 125. GDNÄ Versammlung, Tübingen 2008
Knöll B
- Mice deficient in Robo2 demonstrate defects in axon guidance in the visual system. Molecular and Cellular Neuroscience 2008 Apr;37(4):719-30
Plachez C, Andrews W, Liapi A, Knöll B, Drescher U, Rashid T, Mankoo B, Zhe L, Mambetisaeva E, Camurri L, Annan A, Richards L, Guthrie S, Sundaresan V
- The regulation of SIRT2 function by cyclin-dependent kinases affects cell motility. Journal of Cell Biology 2008 Mar 10;180(5):915-29
Pandithage R, Lilischkis R, Jedamzik R, Lüscher-Firzlaff J, Vervoorts J, Harting K, Lasonder E, Knöll B, Lüscher B
- An Actin-Serum Response Factor (SRF) cytoskeletal-nuclear crosstalk regulates neuronal motility. The Journal of Neuroscience, 2009, Apr 8;29(14):4512-8
Stern S, Debre E, Stritt C, Posern G, Berger J, Knöll B
- Paracrine control of oligodendrocyte differentiation by Serum Response Factor (SRF) mediated gene expression in neurons. Nature Neuroscience 2009 Apr;12(4):418-27
Stritt C, Stern S, Harting K, Sinske D, Manke T, Schwarz H, Vingron M, Nordheim A, Knöll B
- Transcriptional regulation in the developing and mature nervous systems: the SRF paradigm. Trends Neurosci. 2009 Juli 28
Knöll B, Nordheim A
- Actin-mediated gene expression in neurons: the MRTF-SRF connection. Biological Chemistry, 2010 Apr 6
Knöll B
- Reelin signalling targets SRF (Serum Response Factor) gene activity during hippocampal development. Molecular and Cellular Biology, 2010 Apr;30(7):1828-37
Stritt C, Knöll B
