The aim of this project is to identify the mechanism of action of factor VII activating protease (FSAP) in vascular diseases and to further develop its diagnostic and therapeutic potential

• Antragsteller: Professor Sandip M. Kanse, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 147662156

Die Faktor VII aktivierende Protease (FSAP) ist ein neues Plasmaprotein, das durch den Marburg I (MI, G534E) Polymorphismus eng mit vaskulären Erkrankungen des Menschen verbunden ist. Dieser (bei ~5% der europäischen Bevölkerung vorkommende) Polymorphismus gilt als bedeutender Risikofaktor für Atherosklerose, Schlaganfälle und venöse Thromboembolien. Wir haben bereits mehrere Studien initiiert, um die Rolle der Protease in den vaskulären Remodelingprozessen zu untersuchen, wie etwa der Restenose, der Atherosklerose oder der pulmonalen Hypertonie. Ergänzt wurden diese Arbeiten a) durch Analysen zur strukturellen Funktion von FSAP und b) durch die Entwicklung von FSAP Inhibitoren. In dem beantragten Projekt werden wir diese vorherigen Konzepte noch durch die Entwicklung gentechnischer Modelle erweitern, um die Rolle von FSAP in vivo zu untersuchen. Diese werden sowohl die Verwendung von FSAP-/- Mäusen als auch die Regulation von endogenem FSAP durch adenovirale Expressionssysteme beinhalten, um einerseits FSAP-shRNA zu exprimieren oder um Wildtyp (WT)- bzw. MI-FSAP zu überexprimieren. Diese gentechnisch veränderten Mäuse sollen dann in Modellen zu Vaskulopathien untersucht werden. Des Weiteren werden WT- und MI-FSAP in Bakterien und Hefen überexprimiert, um therapeutisch nutzbare Dosierungen zu erhalten. Die so gewonnenen Proteine sollen dann ebenfalls in den oben beschriebenen Tiermodellen getestet werden. Darüber hinaus soll das rekombinant gewonnene FSAP für Studien zur strukturellen Funktion, zur Bestimmung von Substratspezifitäten und zur Entwicklung spezifischer Inhibitoren genutzt werden. Diese Untersuchungen sollen die Grundlage dafür bilden, die Rolle von FSAP und des MI-SNP in vaskulären Erkrankungen genau zu definieren und so dazu beitragen, das diagnostische und therapeutische Potential von FSAP zu erkennen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen