Bedeutung genetischer Varianten der Cytochrom P450 Enzyme 2C8 und 2C9 für Metabolismus und Sicherheit von Rosiglitazon sowie die Bildung körpereigener Epoxy-Eicosa-Triensäuren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C8 ist an der Biotransformation von zahlreichen Medikamenten, darunter orale Antidiabetika der Klasse der Thiazolidindione, beteiligt. Darüber hinaus katalysiert es die Bildung natriuretischer Epoxyeicosatriensäuren aus Arachidonsäure. In diesem Projekt wurde gleichzeitige Bedeutung von genetischen Polymorphismen in CYP2C8 für den Metabolismus des oralen Antidiabetikums Rosiglitazon untersucht sowie auch für die Ausscheidungsrate von Epoxyeicosatriensäuren, die als natürliche Substrate von CYP2C8 im Körper für die renale Natrium- und Wasserretention eine wichtige Rolle spielen. In dieser klinischen Studie an gesunden Probanden wurden in Abhängigkeit von Genotypen für CYP2C8 Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon, der Ausscheidung von Epoxyeicosatriensäuren im Urin sowie in der renalen Salzausscheidung gemessen. Das bekannte CYP2C8*3 Allel führte sowohl zu einem beschleunigten Metabolismus von Rosiglitazon als auch zu einer erhöhten Ausscheidung von Epoxyeicosatriensäurederivaten in den Urin, was auf eine höhere CYP2C8 Enzymaktivität in vivo schließen lässt. Dagegen wurde ein Haplotyp identifiziert, der zu einer niedrigeren CYP2C8 Aktivität in der Bevölkerung führt und damit zu einem langsamen Metabolismus von Rosiglitazon und auch zu einer geringeren Bildung von EETs. Diese Untersuchung war die erste, die einen beschleunigten Metabolismus von Rosiglitazon bei Trägern des CYP2C8*3 Alleles gezeigt hat. Inzwischen wurde dies von mehreren anderen Arbeitsgruppen bestätigt, sowohl für Rosiglitazon als auch für Pioglitazon und Repaglinide. Im Gegensatz dazu, konnte der frühe Befund, nämlich, dass CYP2C8*3 für das Substrat Paclitaxel zu einem niedrigeren Metabolismus führt, von mehreren Arbeitsgruppen nicht bestätigt werden. Es zeichnet sich damit ab, dass CYP2C8*3 mit substratabhängigen Unterschieden in der Tat einen Schnell-Metabolisierer Phänotyp hervorruft und Patienten mit diesem Genotyp eher höhere Dosierungen der Substrate Rosiglitazon, Pioglitazon und Repaglinide benötigen. Bei Trägern des CYP2C8*3 Alleles wurde in unserer Studie eine 50% erhöhte Ausscheidung der Epoxyeicosatriensäurederivate 14,15- und 11,12-DHET gefunden, was ebenfalls auf eine erhöhte Bildung von 14,15- und 11,12-EET aus Arachidonsäure schließen lässt. Für den Langsammetabolisierer-Haplotyp C wurde dagegen eine niedrigere Ausscheidung von 14,15- und 11,12-DHET festgestellt. Diese Untersuchung war die erste, die die physiologische Rolle von genetischen Polymorphismen in CYP2C8 genauer charakterisiert. In der Tat sind Polymorphismen in CYP2C8 und CYP2C9, wie auch die weiteren im Arachidonsäurestoffwechsel involvierten Enzyme CYP2J2, CYP4F2 und CYP4A11 in mehreren epidemiologischen Studien mit einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkt in Verbindung gebracht worden, ohne dass jedoch eine genauere mechanistische Erklärung existiert. Die funktionelle Charakterisierung von genetischen Polymorphismen in Cytochrom P450 Enzymen CYP2C8 und anderen für körpereigene Substrate ist daher ein wichtiges Ziel, in aus dieser Arbeit hervorgehenden weiteren Projekten verfolgt wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rosiglitazone in relation to CYP2C8 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):657-667
Kirchheiner J, Thomas S, Bauer S, Tomalik-Scharte D, Hering U, Doroshyenko O, Jetter A, Stehle S, Tsahuridu M, Meineke I, Brockmoller J, Fuhr U
- Impact of genetic polymorphisms in CYP2C8 and rosiglitazone intake on the urinary excretion of dihydroxyeicosatrienoic acids. Pharmacogenomics. 2008;9:277-88
Kirchheiner J, Meineke I, Fuhr U, Rodríguez-Antona C, Lebedeva E, Brockmöller J
