KFO 217: Hepatobiliary Transport and Liver Disease
Final Report Abstract
Die Klinische Forschergruppe "Hepatobiliärer Transport und Lebererkrankungen" (KFO 217) hat sich über zwei Förderperioden hinweg mit Störungen des hepatobiliären Transports als Ursache und Folge von Lebererkrankungen befasst. Ziel war es, ein tiefgreifendes Verständnis über die Pathophysiologie des hepatobiliären Transports und damit verbundene Lebererkrankungen zu erlangen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollten für die Entwicklung routinetauglicher Diagnose- und Prognoseparameter genutzt werden und mögliche neue therapeutische Ansatzpunkte identifizieren. Im Verlauf der Förderung konnte die Mehrzahl der angestrebten Forschungsziele erreicht und zahlreiche wichtige Erkenntnisse gewonnen werden. Eine entschiedene Voraussetzung für die erfolgreiche Arbeit der KFO 217 war die enge Verzahnung von klinisch, klinisch theoretisch und grundlagenwissenschaftlich tätigen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern. Projektübergreifend konnte eine Vielzahl neuer Mutationen in hepatobiliären Transportern als Ursache cholestatischer Lebererkrankungen identifiziert und bezüglich ihrer molekularen Konsequenzen durch 3D-Struktur-Homologie Modellierung sowie durch in vitro Expressions- und Funktionsanalysen charakterisiert werden. Dies ermöglichte erstmals Genotyp-Phänotyp Korrelationen für viele der neu entdeckten Mutationen. Die Etablierung eines heterologen Expressionssystems für BSEP und MDR3 bildete dabei eine wichtige Grundlage für die in vitro Charakterisierung der funktionellen Auswirkungen klinisch relevanter Varianten. Um neu identifizierte Cholestase-relevante Gene und genetische Varianten als Ursache und Modifier von Lebererkrankungen in größeren Patientenkohorten untersuchen zu können, wurde ein leberspezifisches Next Generation Sequencing Panel entwickelt und mittlerweile in die Routinediagnostik überführt. Die Pathogenese der hier erstmalig beschriebenen rekurrenten Cholestase durch Bildung von Auto-Antikörpern gegen BSEP nach Lebertransplantation (AIBD) wurde weiter charakterisiert, ein Algorithmus zur Diagnosestellung sowie vereinfachte Nachweismethoden der Autoantikörper entwickelt und in die Versorgung der Patienten integriert. Darüber hinaus wurde α5β1 Integrin als Rezeptor für Ursodeoxycholsäure, der bisher einzigen Erstlinientherapie bei cholestatischen Lebererkrankungen, identifiziert. Zudem konnten hepatoprotektive Signalketten, die den Ein- und Ausbau von Transportern in die Membran regulieren, aufgeklärt und Algorithmen zur Quantifizierung der Lokalisation hepatobiliärer Transporter etabliert werden. Außerdem wurde die Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 für die Pathogenese des Cholangiokarzinoms aufgeklärt und der Rezeptor als mögliches therapeutisches Target identifiziert. Bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) fand sich eine Reduktion von TGR5 und damit ein Verlust der TGR5-assoziierten protektiven Wirkungen in Cholangiozyten, was einen Progressionsfaktor der PSC darstellen könnte. In Bezug auf Auswirkungen einer Cholestase wurde ein durch Gallensäuren induzierter, spezifischer Immunphänotyp von Makrophagen identifiziert und näher charakterisiert. Zudem wurde die Cholestase als Auslöser des programmierten Zelltods von Erythrozyten beschrieben, was eine Anämie begünstigen kann. Die aus der KFO gewonnenen Erkenntnisse spiegeln sich in zahlreichen projektübergreifenden Veröffentlichungen wieder. Die erfolgreiche klinische Testung von Gallensäurerezeptor Agonisten und Inhibitoren für Gallensäuretransporter untermauern die Bedeutung und Aktualität des Forschungsgebiets der KFO 217. Die Ergebnisse der KFO 217 bilden zudem eine exzellente Grundlage für Folgeprojekte im klinisch hochrelevanten Feld des hepatobiliären Transports.
