Inhibition of Programmed Cell Death by Cytomegalovirus

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfram Brune
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 100472565

Der programmierte Zelltod spielt eine wichtige Rolle als intrinsischer zellulärer Abwehrmechanismus gegen Virusinfektionen. Aus eigenen und fremden Vorarbeiten ist bekannt, dass das murine Cytomegalovirus (MCMV) mindestens vier Proteine exprimiert, mit denen es den programmierten Zelltod hemmen kann: Die viralen Proteine vMIA und vIBO verhindern Apoptose, indem sie spezifisch die pro-apoptotischen zellulären Proteine Bax bzw. Bak an der äußeren Mitochondrienmembran hemmen. Die Virusproteine vICA und vIRS hingegen blockieren Apoptose und Nekrose, die über sogenannte Todesrezeptoren ausgelöst wird, indem sie die Aktivierung von Caspase-8 bzw. die Signalübertragung zwischen RIP1 und RIP3 hemmen. Außerdem konnten wir kürzlich zeigen, dass das virale M45/vIRS über eine wichtige zusätzliche Funktion verfügt: Es hemmt die Entzündungskaskade, indem es das zelluläre regulatorische Protein NEMO zu Autophagosomen leitet, was zu einer Degradation des Proteins in Lysosomen führt. Dieser zuvor unbekannte Mechanismus ist höchst effektiv und wird vermutlich auch von anderen Pathogenen ausgenutzt. In dem beantragten Projekt sollen drei wesentliche Ziele verfolgt werden. Erstens soll die Bedeutung der zellulären Proteine Bax und Bak sowie der viralen Antagonisten für die Pathogenese in vivo untersucht werden. Zweitens möchten wir den exakten Mechanismus aufklären, mit dem ein Virusprotein zelluläre Regulatoren zu Autophagosomen umleiten kann, und wie sich dieser Prozess auf den programmierten Zelltod auswirkt. Das dritte Ziel ist, die Rolle der DNA-Schädigungs-Reaktion auf die Zelltod-Auslösung und ihre Hemmung durch MCMV besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen