Coupling of intracellular signals to the gates of K(Ca2+) channels via S6/RCK linker elements
Final Report Abstract
Calcium- und spannungsabhängige Slo1 (BK) Kaliumkanäle unterliegen einer dualen Regulation: Zum einen werden sie durch Änderungen der Membranspannung, zum anderen durch die Konformation der großen zytoplasmatischen C-terminalen Domänen, welche einen sog. Gating-Ring ausbilden, gesteuert. Ein wesentliches Element der Kopplung der Konformation des Gating-Rings an den eigentlichen transmembranalen Kanal erfolgt über die C-Linker-Struktur, über die es derzeit keine strukturellen Erkenntnisse gibt. Im Rahmen dieses Projektes konnte gezeigt werden, dass gerade diese Struktur wichtig ist für die Kopplung von zellulären, über den Gating-Ring aufgenommenen Signalen an den Kanal. Darüber hinaus befinden sich hier Andockstellen für eine Reihe physiologisch und pharmakologisch bedeutsamer niedermolekularer Stoffe, die auf diese Weise den Funktionszustand von BK-Kanälen modulieren. Neben synthetischen BK-Aktivatoren (z. B. Cym04) befinden sich die Omega-3-Fettsäure Docosaheaensäure (DHA) und Bilirubin-Oxidations-Endprodukte (BOXes) unter diesen Substanzen. Damit konnten erstmals molekulare Einblicke in die Wirkungsweise dieser BK-Kanal-Modulatoren gewonnen werden.
Publications
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