Coupling of intracellular signals to the gates of K(Ca2+) channels via S6/RCK linker elements

• Applicant: Professor Dr. Stefan H. Heinemann
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2008 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 98468136

BK-Kanäle (Spannungs- und Ca2+-aktiverte K+-Kanäle mit hohem Leitwert) fungieren in Neuronen und glatten Muskelzellen als negative Rückkopplungsregulatoren. Änderungen der Kanalaktivität können zu Erkrankungen, wie Epilepsie, Ataxie, Bluthochdruck und Inkontinenz führen. Drei Strukturelemente bestimmen i.W. die BK-Kanalaktivierung: (1) Die zentrale Pore inklusive Kanalschalter, (2) der aus vier „paddles“ bestehende Spannungssensor und (3) der zytosolische Schaltring, der den Kanalschalter über vier S6/RCK-Linker kontrolliert. Von diesen Elementen war bis jetzt einzig der S6/RCK-Linker für Strukturanalysen unzugänglich. Unsere Vorarbeiten an einer neuronalen BK-Spleißvariante zeigen, dass neben der Länge auch die Sequenz des S6/RCK-Linkers das Kanal-Schaltverhalten bestimmt. In diesem Projekt werden wir eine Struktur-Funktionsanalyse dieses Linkers vornehmen, um die Schaltvorgänge in BK-Kanälen besser zu verstehen. Wir fragen, wie der S6/RCK-Linker die Kanalaktivität reguliert und ob/wie zytosolische Mediatoren, wie Ca2+, H+, CO und Häm, ihre Signale mechanistisch einheitlich auf den Kanal übertragen. Wir werden den Einfluss des Linkers auf die Kanalregulation durch b-Untereinheiten sowie Kanal-Öffner und Inhibitoren, studieren. Außerdem werden wir untersuchen, ob die funktionellen Eigenschaften des S6/RCK-Linkers auch in anderen Kanälen wichtig sind, d.h. ob das Sensor/Linker/Schalter-Konzept ein allgemeingültiges Konstruktionsprinzip von K+-Kanälen darstellt.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: USA
• Participating Persons: Professor Dr. Toshinori Hoshi; Professor Dr. Matthias Westerhausen