Regulation neuronaler Cadherine durch aktivitätsabhängige lokale Änderungen des pH-Wertes im synaptischen Spalt
Final Report Abstract
In diesem Projekt wurde untersucht, ob N-cadherin und cadherin-11 durch lokale transiente Veränderungen des pH-Wertes im synaptischen Spalt bei synaptischer Aktivität reguliert werden können. Wir konnten mittels biophysikalischer Methoden (Atomkraftmikroskopie und Laserpinzetten-Technik) sowohl auf Einzelmolekülebene als auch in einem Zell-basierten System zeigen, dass beide Cadherine in einem pH-Bereich zwischen 6,9 und 7,4 gegensätzlich in ihrer Bindungsaktivität reguliert werden. Während bei einer Reduktion des pHs von 7,4 auf 6,9 die Bindungsstärke von N-cadherin abnimmt, steigt die von Cadherin-11 an. Diese unterschiedliche Regulation der beiden Cadherine bei lokalem pH-Abfall im synaptischen Spalt könnte die in der Literatur beschriebene unterschiedliche Bedeutung beider Cadherine für die Ausbildung von LTP erklären helfen. Es ist beschrieben, dass N-cadherin für die Ausbildung von LTP notwendig ist, wohingegen Cadherin-11 LTP entgegenwirkt. Bei starker synaptischer Aktivität, wie sie für die Induktion von LTP notwendig ist, tritt ein lokaler transienter pH-Abfall von noch unbekanntem Ausmaß im synaptischen Spalt auf. Eine dadurch bedingte Schwächung der N-cadherin-vermittelten Zelladhäsion könnte eine synaptische Remodellierung mit Vergrößerung der Transmissionszone und nachfolgender stärkerer synaptischer Aktivität zur Folge haben, wohingegen die cadherin-11-vermittelte Adhäsion ansteigen würde und einem synaptischen Umbau entgegen wirken würde. Dass beide Cadherine tatsächlich gleichzeitig an hippocampalen glutamatergen Synapsen lokalisiert sind, konnte ebenfalls in diesem Projekt nachgewiesen werden. Weiterhin wurde versucht das Ausmaß des pH-Abfalls im synaptischen Spalt direkt zu messen, was leider nicht erfolgreich war. Nach theoretischen Berechnungen fällt der pH-Wert im synaptischen Spalt im Bereich der Transmissionszone auf Werte von etwa 7,1 was gemäß der ermittelten pH-Abhängigkeit von N-Cadherin zu einem praktisch kompletten Verlust der trans-Interaktionsfähigkeit führen sollte. Wir konnten in diesem Projekt somit zeigen, dass der im synaptischen Spalt auftretende pH-Abfall bei synaptischer Aktivität einen wichtiger Regulationsmechanismus der Cadherinvermittelte Zelladhäsion darstellt, die wiederum für synaptische Plastizität und Ausbildung von LTP bedeutsam sein könnte.
Publications
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(See online at https://doi.org/10.1007/s12031-011-9601-8)
