The role of cytomegalovirus gH/gL glycoprotein complexes in infection
Final Report Abstract
Die alternativen gH/gL Glykoproteinkomplexe, gH/gL/gO und gH/gL/UL128-131, des humanen Cytomegalievirus (HCMV) sind Proteinkomplexe in der Virushülle, die den Viruseintritt vermitteln. Während gH/gL/gO Komplexe auf alle Virionen verteilt werden, konnten wir für den gH/gL/UL128-131 Komplex zeigen, dass es Populationen von Viren gibt, die mehr oder weniger Komplex enthalten. Viren, die nur den gH/gL/gO Komplex exprimieren, zeigen einen stark eingeschränkten Wirtzelltropismus sowohl bei der Infektion mit freiem Virus als auch bei der zellassoziierten Infektion. Viren, die nur den gH/gL/UL128- 131 Komplex exprimieren, sind als freie Viren kaum infektiös, die zellassoziierte Virusausbreitung ist jedoch nicht beeinträchtigt. Mit der Identifizierung eines Rezeptorkandidaten für den gH/gL/gO Komplex werden wir ein Modell anbieten, das dieses Tropismusverhalten erklärt. Wir konnten für das murine Cytomegalievirus (MCMV) funktionell homologe gH/gL Komplexe, gH/gL/gO und gH/gL/MCK-2, identifizieren und haben ihre Funktion in vivo in der Infektion der Maus untersucht. Hier zeigte sich, dass der gH/gL/gO Komplex für die Infektion der ersten Zielzellen und damit die effektive Etablierung der Infektion sehr wichtig ist. Die anschließende Ausbreitung in den Organen kann jedoch auch gH/gL/gO-unabhängig erfolgen. Das passt sehr gut zu den HCMV in vitro Daten. Virusmutanten, die keinen gH/gL/MCK-2 Komplex bilden können, zeigen bezüglich ihrer in vivo Ausbreitung nur subtile Veränderungen wie eine reduzierte Vermehrung in der Speicheldrüse und eine deutlich verringerte Infektion von Makrophagen. Dieses Ergebnis hätte man anhand der HCMV in vitro-Daten nicht vorausgesagt. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen müssen, ob die Daten aus dem Mausmodell wirklich die Rolle der gH/gL Komplexe in der HCMV Infektion wiederspiegeln. Die Aufklärung der Rolle der gH/gL-Glykoproteinkomplexe wird entscheidend sein, um i) aufzuklären, ob diese Komplexe geeignete Zielantigene zukünftiger Therapien von HCMV-Infektionen oder von anti-HCMV-Impfstoffen sind und ii) ob sie Bestandteil von CMV-Vakzinvektoren sein sollten oder nicht.
Publications
- (2010) The m74 gene product of murine cytomegalovirus (MCMV) is a functional homolog of human HCMV gO and determines the entry pathway of MCMV. J. Virol. 84, 4469-4480
Scrivano, L., Esterlechner J., Mühlbach, H., Ettischer N., Hagen C., Grünewald K., Mohr C.A., Ruzcics Z., Koszinowski U. and Adler B.
- (2011) HCMV spread and cell tropism are determined by distinct virus populations. PLoS Pathog 7(1): e10011256
Scrivano, L., Sinzger C., Nitschko, H., Koszinowski, U.H. and Adler,B.
- (2011) Virus progeny of Murine Cytomegaloviurs Bacterial Artificial Chromosome pSM3fr show reduced growth in Salivary Glands due to fixed mutation of MCK-2. J. Virol. 85, 10346-10353
Jordan, S., Krause, J., Prager, A., Mitrovic, M., Jonjic, S., Koszinoswki, U.H., and Adler, B.
- (2012). Cytomegalovirus replicon-based regulation of gene expression in vitro and in vivo. PLoS Pathog 8 (6): e1002728
Mohr, H., Mohr, C.A., Schneider, M.R., Scrivani, L., Adler, B., Kraner-Schreiber, S., Schnieke, A., Dahlhoff, M., Wolf, E., Koszinowski, U.H. and Ruzsics, Z.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002728) - (2013) A new reporter mouse cytomegalovirus reveals maintained immediate-early gene expression but poor virus replication in cycling liver sinusoidal endothelial cells. Virology Journal 10 :197
Dag, F., Weingärtner, A., Butueva, M., Conte I., Holzki, J., May, T., Adler, B., Wirth, D. and Cicin-Sain, L.
(See online at https://doi.org/10.1186/1743-422X-10-197) - (2013) Cytomegalovirus Interstrain Variance in Cell-Type Tropism. In Cytomegaloviruses: From Molecular Biology to Intervention (Editor Matthias Reddehase, Caister Academic Press)
Adler, B. and Sinzger, C.
- (2013) The Viral Chemokine MCK-2 of Murine Cytomegalovirus Promotes Infection as Part of a gH/gL/MCK-2 Complex. PLoS Pathog 9(7): e1003493
Wagner, F., Brizic, I., Prager, A., Trsan, T., Arapovic, M., Lemmermann, N.A.W., Podlech, J., Reddehase, M.J., Lemnitzer, F., Bosse, J-B., Gimpfl, M., Marcinowski, L., MacDonald, M., Adler, H., Koszinowski, U.H. and Adler, B.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003493) - (2014) HCMV infection of human trophoblast progenitor cells of the placenta is neutralized by a human monoclonal antibody to glycoprotein B and not by antibodies to the pentamer complex. Viruses 19: 1346-64
Zydek, M., Petitt, M., Fang-Hoover, J., Adler, B., Kauvar ,L.M., Pereira, L., and Tabata, T.
(See online at https://doi.org/10.3390/v6031346) - (2014) Reversible silencing of cytomegalovirus genomes by type I interferon governs virus latency. PLoS Pathog 10(2): e1003962
Dag, F., Dölken, L., Holzki, J., Drabig, A., Weingärtner, A., Schwerk, J., Lienenklaus, S., Conte, I., Geffers, R., Davenport, C., Rand, U., Köster, M., Weiß, S., Adler, B., Wirth ,D., Messerle, M., Hauser, H., and Cičin-Šain, L.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003962) - (2015) Cytomegalovirus-based vaccine expressing a modified tumor antigen induces potent tumor-specific CD8+ T cell response and protects mice from melanoma. Cancer Immunol Res. 3 (5):536-46
Qiu, Z., Huang, H., Grenier, J.M., Perez, OA1, Smilowitz, H.M., Adler, B., and Khanna, K.M.
(See online at https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0044) - (2015) Nonredundant and redundant roles of Cytomegalovirus gH/gL complexes in host organ entry and intra-tissue spread. PLoS Pathog. 11(2):e1004640
Lemmermann, N.A., Krmpotic, A., Podlech, J., Brizic, I., Prager ,A., Adler, H., Karbach, A., Wu, Y., Jonjic, S., Reddehase, M.J., and Adler, B.
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004640) - (2015) Principles for studying in vivo attenuation of virus mutants: defining the role of cytomegalovirus gH/gL/gO complex as a paradigm. Med Microbiol Immunol. Mar 18
Podlech, J., Reddehase, M.J., Adler, B. and Lemmermann, N.A.
(See online at https://doi.org/10.1007/s00430-015-0405-2)
