Project Details
Projekt
Functional and structural characterization of the PKHD1 protein Polyductin in the etiology of liver fibrosis (P02)
Subject Area
Human Genetics
Term
from 2009 to 2012
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 36842431
PKHD1 (Polycystic Kidney and Hepatic Disease 1) stellt eine wichtige Nieren- und Lebererkrankung insbesondere des Kindes- und Jugendalters dar. Während die Niere in erster Linie Zysten im Bereich der Sammelrohre und distalen Tubuli aufweist, sind die Veränderungen der Leber durch eine obligat, d. h. bei allen Patienten, vorliegende kongenitale Fibrose gekennzeichnet. Das klinische Bild kann stark variieren und reicht von perinatalem Versterben der Kinder bis zu moderat betroffenen Senioren. Während die Mehrzahl der Patienten uniform fortschreitende Veränderungen im Bereich der Niere und Leber aufweist, zeigen einige Patienten erstaunlicherweise einen organspezifischen Phänotyp. Wir und andere konnten zeigen, dass PKHD1-Mutationen eine isolierte kongenitale Leberfibrose ohne typische Nierenbeteiligung verursachen. In Einklang hierzu stehen Pkhd1-Mausmodelle, wie die von uns in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Büttner generierte Pkhd1 ex40del Maus, die eine isolierte Leberfibrose ohne jegliche Nierenmanifestation aufweist. Somit stellen Mutationen des PKHD1-Gens ein monogenes Modell für die Leberfibrose bei Mensch und Tier dar. Zentrales Ziel des vorliegenden Projektes ist es, das PKHD1-Gen als auch das hierdurch kodierte Fibrocystin-/Polyductin-Protein in Bezug auf die Leber grundlegend, d. h. auf genetischer, transkriptioneller und proteomischer Ebene, zu charakterisieren. Da es sich bei unserem Ansatz um ein monogenes Modell handelt und Typ und Muster der Leberfibrose sich grundsätzlich von anderen Fibrosemodellen unterscheiden, sind unsere Ergebnisse von besonderer Bedeutung und werden interessante neue Ansätze gerade auch für andere Projekte innerhalb des SFB liefern.
DFG Programme
CRC/Transregios
Applicant Institution
Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
Project Heads
Professor Dr. Carsten Bergmann; Professor Dr. Klaus Zerres
