Identification and characterisation of complement factor C5 as quantitative trait gene that modifies liver fibrogenesis in mono- and polygenic mouse models (P01)

• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2009 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 36842431

Die Leberfibrose als gemeinsame Endstrecke aller chronischen Lebererkrankungen stellt ein zunehmendes medizinisches und gesundheitsökonomisches Problem dar, da - bis auf die Lebertransplantation - keine Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Für die individuell sehr variable Fibroseprogression sind neben exogenen Einflüssen weitgehend unbekannte genetische Risikofaktoren verantwortlich. Das Projekt fokussiert auf das Gen des Komplementfaktors C5, das wir durch Genomanalyse in experimentellen Kreuzungen von Inzuchtmäusen als fibrogenen Risikofaktor (Nat Genet 2005;37:835-843) und Zielmolekül für antifibrotische Therapien identifizierten. Die molekularen Mechanismen der fibrogenen Effekte werden jetzt in transgenen Mauslinien, die C5 überexprimieren oder eine Defizienz der Rezeptoren C5R1 / C5L2 aufweisen und mit Hilfe bakterieller künstlicher Chromosomen hergestellt wurden, untersucht. In einem komplementären Ansatz werden die antifibrotischen Effekte von Anti-C5-Interventionen (peptidische Rezeptorantagonisten) auf aktivierte hepatischer Sternzellen in vitro und während der Fibrogenese in vivo untersucht. Schließlich wird in einem neu entwickelten kongenen Mausmodell analysiert, ob die nicht toxisch induzierte Leberfibrose C5-abhängig ist oder durch andere Risikofaktoren modifiziert wird. Die Ergebnisse werden mit einem Modell der renalen Fibrogenese verglichen, da sie wahrscheinlich nicht nur für Patienten mit rasch progredienter Leberfibrose (z.B. nach Lebertransplantation) relevant sind, sondern gleichzeitig Modellcharakter für andere Organfibrosen besitzen.

• DFG Programme: CRC/Transregios
• Subproject of: TRR 57: Organ Fibrosis: From Mechanisms of Injury to Modulation of Disease
• Applicant Institution: Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen
• Co-Applicant Institution: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn; Universität des Saarlandes
• Project Heads: Professor Dr. Frank Lammert; Privatdozent Dr. Volker Schmitz