Modulation der Chemosensitivität von unmyelinisierten Nervenfasern durch spannungsabhängige Ionenkanäle

Final Report Abstract

Die Ergebnisse unserer Untersuchungen können zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie und Therapie von neuropathischen Schmerzen beitragen. Amitriptylin ist eine häufig eingesetzte Substanz für diese Situation. Bisher wurde angenommen, dass eine mögliche Wirkung im peripheren Nervensystem die Hemmung von spannungsabhängigen Natriumkanälen sein könnte. Unsere Untersuchungen zeigen aber, dass Amitriptylin in niedrigen Konzentrationen nikotinische Acetylcholinrezeptoren blockiert. Dies weist darauf hin, dass solche Rezeptoren, z.B. bei Freisetzung von Acetylcholin aus Entzündungszellen, möglicherweise an der Pathogenese neuropathischer Schmerzen beteiligt sind. Für den Wirkungsmechanismus von Medikamenten zur Therapie von neuropathischen Schmerzen sollten auch nicht-synaptische Rezeptoren für Neurotransmitter in der axonalen Membran berücksichtigt werden. Ein Ergebnis unseres Forschungsprojektes ist in diesem Zusammenhang der erstmalige Nachweis von funktionellen axonalen GABA(A) Rezeptoren in unmyelinisierten nozizeptiven afferenten Nervenfasern des Menschen. In den letzten Jahren wurden synthetische Aktivatoren von einer Untergruppe der spannungsabhängigen Kaliumkanäle entwickelt. Unsere Untersuchungen zeigen die möglichen Effekte solcher Substanzen auf die axonale Erregbarkeit und weisen darauf hin, dass die Kälteallodynie bei Therapie mit dem Chemotherapeutikum Oxaliplatin evtl. durch Modulatoren von Kaliumkanälen unterdrückt werden kann.

Publications

• (2009). Low concentrations of amitriptyline inhibit nicotinic receptors in unmyelinated axons of human peripheral nerve. Br J Pharmacol. 158:797-805
  Freysoldt A, Fleckenstein J, Lang P, Irnich D, Grafe P, Carr R
  
• (2010). GABA increases electrical excitability in a subset of human unmyelinated peripheral axons. PLoS One 5: e8780
  Carr RW, Sittl R, Fleckenstein J, Grafe P
  
• (2010). Oxaliplatin-induced nerve hyperexcitability in isolated nerve segments is enhanced by cold and reduced by activation of Kv7 potassium channels. Third International Congress on Neuropathic Pain; Athens
  Sittl R, Carr RW, Grafe P
  
• (2010). The Kv7 potassium channel activator flupirtine affects clinical excitability parameters of myelinated axons in isolated rat sural nerve. Journal of the Peripheral Nervous System 15: 62-71
  Sittl R, Carr RW, Schwarz JR, Grafe P