Inflammatorische Aktivierungswege bei der mukosalen Barrierefunktion während der Darm GvHD

Das Immunsystem kann auf Gewebeschädigung reagieren wenn Moleküle die unter Normalbedingungen im extrazellulären Raum in sehr niedriger Konzentration vorliegen, im Rahmen von Zellstress und Zelluntergang freigesetzt werden. Adenosine-5-triphosphate (ATP) findet sich in hoher Konzentration intrazellulär und kann durch Gewebeschädigung in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Unsere vorangegangenen Arbeiten zeigen, dass die ATP/P2X7 Achse die zur IL-1beta Freisetzung führt, eine Rolle bei der Entstehung der akuten Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) spielt (Wilhelm K et al. Nature Medicine 2010). Neue Daten weisen darauf hin, dass neben IL-1beta, das Zytokin IL-33 welches zur IL-1 Superfamilie gehört bei ATP vermittelter Entzündung eine Rolle spielen könnte. Zellen die an der Barrierefunktion von Haut und Darm beteiligt sind produzieren und speichern IL-33 konstitutiv was auf dessen Rolle bei der mukosalen Immunität hinweist. Aufgrund der Beobachtung, dass bei GvHD die mukosale Immunität dysreguliert ist und unserer Beobachtung, dass IL-33 in der entzündeten Darmschleimhaut verstärkt gebildet wird, möchten wir die folgenden Fragestellungen beantworten: 1. Welche Signale (Lymphopenie, Gewebeschädigung, fremdes MHC) beeinflussen die Expression des IL-33 Rezeptor ST2 auf T Zellen und dendritischen Zellen und welche Faktoren verstärken die Synthese, die Proteolyse und die Freisetzung von pro-IL-33? 2. Wird der GvHD Schweregrad und die mukosale Barrierefunktion bei der Maus beeinflusst wenn der Spender oder der Empfänger genetisch defizient für das Zytokin (IL-33-/-) oder seinen Rezeptor (Il1rl1-/-) ist? 3. Welche Rolle kommt miR-146 bei der intestinalen GvHD zu und können Graft-versus-tumor Effekte durch Blockade von miR-146 verstärkt werden? 4. Wird die Migration von Bakterien durch die geschädigte intestinale Barriere bei GvHD durch die IL-33/ST2 Achse und miR-146 beeinflusst? Hierfür soll neben den herkömmlichen Methoden wie PCR und Kultur der Nachweis von Nanopartikel-markierten Bakterien mittels MRT, sowie von Luziferase transgenen Bakterien mit Biolumineszenz Bildgebung nachvollzogen werden. Insgesamt zielt das Projekt darauf ab, zu klären welche Rolle die IL-33/ST2 Achse und die MicroRNA miR-146 für die mukosale Immunität während der GvHD spielt.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen

Beteiligte Person Professor Dr. Jürgen Hennig