Identifizierung pathogenetisch relevanter Gene im Drosophila-Gliom-Modell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ausgangspunkt des Projektes war die Hypothese, dass in Anbetracht homologer Mechanismen der Gliamigration in Drosophila einerseits und der Gliominvasion im Menschen bzw. im Nagermodell andererseits sich durch genetische Screens in der Fliege neue Erkenntnisse hinsichtlich Mechanismen der Hirntumorbiologie generieren lassen. Dazu wurde ein von uns etabliertes Gliom-Modell in der Fliege, das auf Gal4-UAS-vermittelter Überexpression von aktiviertem PVR (Homolog von PDGFR und VEGFR) beruht, näher charakterisiert. Nach einem genetischen RNAi-Screen mit diesem Modell wurde die Funktion von lox (Lysyl-Oxidase) für die Biologie des Fliegengehirns und des Glioms in in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen untersucht. Ein weiteres im genetischen Screen identifiziertes Gen, Tetraspanin 2A (tsp2A) und dessen humanes Homolog CD9 wurden weiter untersucht, wobei CD9 in Gliomzellen überexprimiert und mit PDGFR-alpha und PDGFR-beta kolokalisiert und an der PDGF-induzierten Migration von Gliomzellen beteiligt war. Schließlich haben wir durch Knockdown von snr1, des Fliegenhomologs von SMARCB1, ein Modell für atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) generiert, auch hier einen genetischen Screen durchgeführt und den Hippo-Signalweg als in der Biologie von AT/RT relevant identifiziert. Das Projekt hat gezeigt, dass die Fliege ein attraktives in-vivo-Modell der neuroonkologischen Forschung darstellt, mit dem sich neue Erkenntnisse zu Signalwegen in menschlichen Hirntumoren finden lassen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Modeling glioma growth and invasion in Drosophila melanogaster. Neoplasia 11: 882-888 (2009)
Witte HT, Jeibmann A, Klämbt C, Paulus W
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ECM stiffness regulates glial migration in Drosophila and mammalian glioma models. Development 141: 3233-3242 (2014)
Kim SN, Jeibmann A, Halama K, Witte HT, Walte M, Matzat T, Schillers H, Faber C, Senner V, Paulus W, Klämbt C
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Identification of genes involved in the biolopgy of atypical teratoid/rhabdoid tumours using Drosophila melanogaster. Nat Commun 5: 4005 (2014)
Jeibmann A, Eikmeier K, Linge A, Kool M, Koos B, Schulz J, Albrecht S, Bartelheim K, Frühwald MC, Pfister SM, Paulus W, Hasselblatt M
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Involvement of CD9 and PDGFR in migration is evolutionarily conserved from Drosophila glia to human glioma. Journal of Neuro-Oncology, September 2015, Volume 124, Issue 3, pp 373–383
Jeibmann A, Halama K, Witte HT, Kim SN, Eikmeier K, Koos B, Klämbt C, Paulus W
