Dysregulation der zellulären Eisenaufnahme durch pathogene und apathogene Immundefizienzviren

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Schindler
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 87590509

AIDS entsteht durch den Verlust CD4+ T-Helferzellen im Verlauf der HIV Infektion des Menschen. Die Hauptursache dafür ist wahrscheinlich die chronische Aktivierung des Immunsystems, was erhöhte T-Zellproliferation und Apoptose zur Folge hat. Im Gegensatz dazu beobachtet man bei asymptomatischen Infektionsverläufen von natürlich mit SIV infizierten Primaten wenig Immunaktivierung und Zelltod. Ein Grund dafür ist die Herabregulierung des TZellrezeptor Komplexes (CD3) durch das lentivirale Nef Protein. Nef ist ein multifunktionelles Virusprotein, welches neben CD3 noch eine Vielzahl zellulärer Rezeptoren moduliert. Unsere Untersuchungen haben einen weiteren von Nef modulierten Rezeptor identifiziert: Transferrin- Rezeptor I (TfR) akkumuliert auf Zellen die SIV und HIV-2 Nef, jedoch nicht HIV-1 Nef exprimieren. TfR ist ein Schlüsselmolekül des Eisenhaushalts, dessen Dysregulation die virale Replikation abschwächen könnte, indem die Eisenaufnahme und somit zelluläre Proliferation und Aktivierung vermindert wird. Vor kurzem wurde beschrieben, dass HIV-1 Nef das hämachromatose Protein HfE von der Oberfläche infizierter Zellen entfernt. Dies führt im Gegensatz zu HIV-2 und SIV zur erhöhten zellulären Eisenaufnahme, was die virale Replikation sowie Aktivierung verstärken könnte. Ob die Modulation von HfE eine konservierte Funktion verschiedener lentiviraler Nef Proteine ist, ist momentan nicht bekannt. Hauptziel ist es herauszufinden, ob HIV-1 im Gegensatz zu asymptomatischen SIV Infektionen und HIV-2 die Eisenaufnahme infizierter Zellen verstärkt und dies die AIDS-Pathogenese beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen