Die Rolle der Östrogen-Rezeptor-1 Amplifikation bei prämalignen und malignen Endometriumerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dieses Projekt stand unter der Hypothese, daß die ESR1-Amplifikation eine der frühesten genetischen Veränderungen in der Kanzerogenese von Endometriumepithelzellen ist. Das Ziel dieses Projektes war die Klärung der biologischen Bedeutung der ESR1-Amplifikation in Endometrium-Neoplasien und ihren Vorstufen sowie die Charakterisierung ihrer Entstehungsweise. Der Nachweis von ESR1-Amplifikation bereits in histologisch normalem Endometrium-Epithelien bestätigt, daß ESR1-Amplifikationen sehr frühe Veränderung des Endometriums sein können. Überraschenderweise kommen sie häufiger (22%) in Hyperplasien von Patientinnen vor, die zum Zeitpunkt der Diagnose kein Endometriumkarzinom entwickelt hatten, als in Hyperplasien von Patientinnen mit Karzinom (5%, p=0.05), was gegen eine klinisch relevante Rolle der ESR1-Amplifikation für die Entstehung von Endometriumkarzinomen spricht. Diese Annahme wird auch durch den Nachweis von Tumorarealen sowohl mit als auch ohne ESR1-Amplifikation in einzelnen ESR1-amplifizierten Tumoren gestützt, was entweder durch eine erst sekundär erworbene ESR1-Amplifikation, oder die Existenz zweier unabhängiger Tumorklone erklärbar ist. Eine Vorhersage des Progressionsrisikos aufgrund einer ESR1-Amplifikation im Normalgewebe oder in einer Hyperplasie des Endometriums scheint daher nicht möglich. Die ESR1-Amplifikation tritt häufig im nicht-neoplastischen Endometrium bei Patientinnen auf, die aufgrund eines Mammakarzinoms mit dem Östrogen- Rezeptor Blocker Tamoxifen behandelt wurden. Dies zeigt der Nachweis einer ESR1-Amplifikation in praktisch allen nicht-neoplastischen Endometrium- Läsionen von Patientinnen mit einem Tamoxifen-therapierten Mammakarzinom. Umgekehrt geht durch einen hohen Östrogenspiegel die erhöhte ESR1-Kopiezahl der Zelllinie Ishikawa verloren. Diese Befunde erlaubt die Hypothese, daß es sich bei der ESR1-Amplifikation eher um eine Anpassungsveränderung auf niedrige Östrogenspiegel als um eine transformierende Genveränderung handeln könnte.
